Bispecifične CAR T stanice u malignim oboljenjima B stanica

pozadini

T-stanice himernog antigenskog receptora (CAR) ciljane na CD19 proboj su u liječenju relapsa, vatrostalnih malignih tumora B-stanica. Unatoč impresivnim rezultatima, relaps nakon liječenja CAR-19 T stanicama i dalje ostaje izazov.

Postavljanje ciljeva

Znanstvenici oko Dr. Nirav Shah iz Programa za transplantaciju koštane srži i staničnu terapiju, Odjel za hematologiju i onkologiju, docent medicine na Medicinskom koledžu u Wisconsinu u SAD-u, proveo je fazu 1 / 1b, jednostruki, jednoručni, otvoreni istraživanje novih bispecifičnih anti-CD20, Anti-CD19 (LV20.19) CAR T stanica.

Cilj studije bio je istražiti je li izvedivo proizvesti CAR T stanice u potpuno zatvorenom sustavu pomoću uređaja CliniMACS Prodigy. Uz to, treba procijeniti sigurnost bispecifičnih LV20.19-CAR-T stanica koje se prvi put daju ljudima.

Rezultati su nedavno objavljeni u časopisu Nature Medicine [1].

metodologija

Znanstvenici su smjestili autologne CAR T stanice koje eksprimiraju tandemske receptore protiv CD20 i CD19 (4-1BB-CD3ζ LV20.19 CAR T stanice) povezane s CD3ζ i 4-1BB signalnim domenama u potpuno zatvoreni sustav pomoću uređaja CliniMACS Prodigy. Proizvodnja stanica, uključujući lentivirusnu transdukciju, odvijala se u roku od 14 dana, tako da stanice LV20.19-CAR-T nisu morale biti kriokonzervirane prije infuzije.

Studija je podijeljena u dvije faze. U dijelu faze 1, sigurna doza LV20.19-CAR-T stanica trebala se odrediti u kohorti za povećanje doze. Fazu produženja doze sa šest pacijenata treba provesti s identificiranom dozom. U dijelu studije faze 1b, sigurnost nefrakcioniranih CAR T stanica trebala bi se ispitati primjenom sigurne doze određene u dijelu faze 1.

Stanice LV20.19-CAR-T infuzirane su odraslim pacijentima s relapsom ili vatrostalnim B-staničnim ne-Hodgkinovim limfomom ili kroničnom limfocitnom leukemijom u roku od dva dana. Doze CAR-T stanica kretale su se od 2,5 × 105 do 2,5 × 106 stanica po kg tjelesne težine.

Primarni ishodni parametar bila je sigurnost terapije. Sekundarni ishodi uključivali su stope odgovora na liječenje i uočene toksičnosti, posebno razvoj sindroma oslobađanja citokina (CRS) koji se može javiti kod CAR-T terapija.

Rezultati

Ciljna doza LV20.19-CAR-T stanica postignuta je u svih bolesnika koji nisu bili CAR. 22 pacijenta primilo je LV20.19-CAR-T stanice kako je navedeno u protokolu. Budući da nije postojala toksičnost koja ograničava dozu, za ekspanziju je odabrana doza od 2,5 × 106 stanica po kg. Jedan pacijent (5%) razvio je CRS od trećeg do četvrtog stupnja. Neurotoksičnost od trećeg do četvrtog stupnja dogodila se u tri pacijenta (14%).

18 pacijenata (82%) postiglo je ukupni odgovor 28. dana, 14 bolesnika (64%) postiglo je cjelovit, a 4 pacijenta (18%) djelomični odgovor. Ukupna stopa odgovora na dozu od 2,5 × 106 ne-krio konzerviranih stanica po kg bila je 100% (potpuni odgovor 92%; djelomični odgovor 8%; n = 12). Konkretno, nije primijećen gubitak antigena CD19 u bolesnika s relapsima ili neuspjehom liječenja.

Zaključak

Ukratko, autori su otkrili da su proizvodnja i infuzija ne-krio konzerviranih LV20.19-CAR-T stanica na licu mjesta izvedive i terapeutski sigurne, a također su pokazale nisku toksičnost i visoku učinkovitost. Bispecifični CAR mogu poboljšati klinički odgovor slabljenjem regulacije ciljanog antigena, mehanizma koji dovodi do recidiva.

Studija je registrirana na ClinicalTrials.gov pod brojem NCT03019055. Financirao ga je Medicinski fakultet u Wisconsinu, a proveo je u suradnji sa Zakladom za dječju bolnicu i zdravstveni sustav, Wisconsin.