Parkinsonova bolest: više karbidope kada se koriste COMT inhibitori

pozadini

U terapiji Parkinsonove bolesti levodopa se koristi za nadoknađivanje postojećeg nedostatka dopamina. Kako bi levodopa mogla ući u središnji živčani sustav i prethodno se ne razgrađuje u tijelu, daje se zajedno s inhibitorom dopa dekarboksilaze (karbidopa ili benserazid). Standardni omjer terapije levodopom i karbidopom je 4: 1.
Uvođenje inhibitora COMT (katehil-O-metiltransferaza) entakapona, tolkapona i opikapona dovelo je do značajnog napretka u liječenju fenomena istrošenosti. Nedavno istraživanje ispitivalo je dovodi li uporaba COMT inhibitora i inhibitora dopa dekarboksilaze do interakcija.

Postavljanje ciljeva

Istraživači predvođeni profesoricom Claudijom Trenkwalder sa Sveučilišta u Göttingenu pretpostavili su da dodavanje inhibitora COMT može promijeniti ravnotežu između dopa dekarboksilaze i COMT-a [1]. Inhibiranje COMT dovodi do smanjenog metiliranja levodope. Stoga bi razgradnju putem dopa dekarboksilaze trebalo više naglasiti. Kao rezultat toga, istraživači su sumnjali, doziranje levodope i karbidope u standardnom omjeru može biti nedovoljno, a inhibicija dopa dekarboksilaze samo neadekvatna.

metodologija

Neurolozi su svoju hipotezu testirali u randomiziranoj dvostruko slijepoj unakrsnoj studiji u nekoliko centara u Parkinsonovih bolesnika s izraženim motoričkim fluktuacijama. Pacijenti su randomizirani u tri skupine. Svi su primili istu dozu levodope kao i prije početka studije, u prosjeku 600 mg podijeljeno u pet dnevnih doza. Na početku studije sudionici su uzeli dodatnih 200 mg entakapona. Doza karbidope je ili održavana (uobičajeni omjer 1: 4) ili povećana na 65 mg ili 105 mg po tableti levodope. Različite doze karpidope uzimao je svaki sudionik studije po četiri tjedna.

Istraživači su također istražili utječe li i genotip COMT na učinke moguće prilagodbe doze karbidope.

Rezultati

U istraživanju je sudjelovalo 117 pacijenata. Sudionici studije imali su u prosjeku 67 godina i Parkinsonovu bolest oko devet godina. Terapija lijekovima uključivala je levodopu (u prosjeku oko 600 mg dnevne doze). 41% pacijenata također je uzimalo MAO-B inhibitore, gotovo 80% agonista dopamina i COMT inhibitore.

Svakodnevno slobodno vrijeme smanjeno je kod pacijenata koji su uzimali veću dozu karpidope. Prije je trajanje isključenja bilo u prosjeku 5,3 sata. U bolesnika koji su uzimali karbidopu u dozi od 65 mg, vrijeme isključenja smanjeno je za 1,53 sata. Ako su sudionici studije uzimali 105 mg inhibitora dekarboksilaze, vrijeme isključenja smanjilo se za 1,57 sati. U standardnoj dozi vrijeme isključenja smanjeno je za samo 0,91 sat. Razlike su bile statistički značajne u odnosu na standardnu ​​dozu. Trajanje diskinezije nije se povećavalo s višom dozom karbidopa. Ne mogu se utvrditi razlike u pogledu sigurnosti i podnošljivosti između različitih skupina doziranja.

Očekivano, COMT genotip sudionika studije također je utjecao na doziranje karbidope. Pacijenti s genetski određenim povećanjem aktivnosti enzima COMT (genotip Val / Val-rs4680) posebno su imali koristi od povećanja doze karbidope. U bolesnika s nižom aktivnošću COMT (genotip Met / Met) prilagodba doze karbidope nije pokazala nikakvu korist.

Zaključak

Rezultati studije potvrđuju hipotezu da povećanje doze inhibitora dekarboksilaze karbidope uz istovremenu uporabu entakapona može dovesti do smanjenja vremena isključenja kod Parkinsonovih bolesnika s motoričkim fluktuacijama.

Nadalje, autori naglašavaju da bi određivanje genotipa COMT u Parkinsonovih bolesnika moglo poboljšati individualizirane režime terapije. Rezultati bi trebali biti testirani u randomiziranim ispitivanjima tijekom duljeg vremenskog razdoblja, zaključili su istraživači.

Studiju je financirala Orion Pharma i registrirana je na ClinicalTrials.gov pod brojem NCT01766258.