Novi potencijalni terapijski pristup za ALS

pozadini

Amiotrofična lateralna skleroza (ALS) neizlječiva je degenerativna bolest motoričkog živčanog sustava. Ovisno o težini, dovodi do spastične paralize ili, povećavanjem mišićne slabosti, do pareze i plegije. Mnogi pacijenti umiru samo nekoliko godina nakon dijagnoze. Trenutna terapija ograničena je na ublažavanje simptoma.

Mutirani enzim SOD1

Postoje dokazi da je u razvoj ALS-a uključeno pogrešno savijanje superoksid-dismutaze 1 (SOD1) povezano s mutacijama. Iako nepromijenjeni SOD1 štiti stanicu od radikala kisika, pogrešno savijanje vjerojatno dovodi do nove toksične funkcije (toksični dobitak funkcije). Pretpostavlja se da je za to djelomično odgovoran ostatak triptofana na položaju 32 (W32).

Novi terapijski pristup

Biolozi sa Sveučilišta Alberta istražili su pitanje bi li ostatak triptofana na W32 mogao biti perspektivan pristup novoj, učinkovitijoj terapiji za ALS. Također su ispitali učinak telbivudina na toksičnost pogrešno sklopljenog SOD1. Svoje rezultate objavili su u časopisu Neurobiology of Disease [1]

Postavljanje ciljeva

Studija je trebala odgovoriti na pitanja doprinosi li položaj W32, a posebno ostatak triptofana toksičnosti SOD1 i nudi li W32 prikladnu metu za farmakološki terapijski pristup. Istraživači su također ispitali smanjuje li aktivni sastojak telbivudin toksičnost pogrešno sklopljenog SOD1.

metodologija

Istraživanje je provedeno na ribicama zebra. U embrionalnom stadiju, životinjama je ubrizgan ljudski divlji tip SOD1 mRNA koji je kodirao za ekspresiju enzima ostatkom triptofana na W32. Za usporedbu, druga skupina zebra dobivala je injekcije SOD1 mRNA sa serinom umjesto ostatka triptofana. Krajnje točke studije bile su morfologija aksona i ponašanje ribe u plivanju.

Pretraživanje i ispitivanje aktivnih sastojaka

Koristeći računalne simulacije, istraživači su tražili kandidate za droge koji se u modelu vežu za W32. Telbivudin (L-timidin) odabran je kao perspektivan kandidat za test učinkovitosti, jer se smatra nisko toksičnim, može prijeći krvno-moždanu barijeru i već je odobren za liječenje hepatitisa B.

Rezultati

Ribe zebri s divljim tipom SOD1 i ostatkom triptofana na W32 razvili su aksonopatiju i pokazali poremećaje plivanja zbog motoričkih deficita. S druge strane, riba s ostatkom serina pokazala je blaže simptome i manje izraženu aksonopatiju. Kod zebrafish-a, telbivudin je uspio smanjiti toksičnost SOD1, poboljšati zdravlje motoričkih neurona i poboljšati pokretljivost životinja.

Zaključak

Rezultati prvog dijela studije sugeriraju da položaj W32 ima značajan utjecaj na toksičnost SOD1. Drugi dio studije pokazao je da telbivudin može smanjiti toksična svojstva SOD1 i tako poboljšati zdravlje ribe. Ovi rezultati daju nadu da bi se prvi put mogla razviti terapija protiv ALS-a koja učinkovito usporava napredovanje bolesti i značajno poboljšava kvalitetu života pacijenata [2]. Potrebne su daljnje studije kako bi se potvrdio novi terapijski pristup.