Ponovno uvođenje Rukobije za HIV

pozadini

Virusi humane imunodeficijencije (HIV) pripadaju takozvanim retrovirusima. HIV se prenosi zaraznim tjelesnim tekućinama kao što su krv, sjeme ili vaginalni sekret. Virus posebno prodire u ljudske imunološke stanice (CD4 + T stanice, makrofagi) i dovodi do njihovog uništavanja. Bez terapije, dakle, postoji generalizirani imunološki nedostatak. Poznate su dvije vrste HIV-a, HIV-1 i HIV-2. Rukobia je lijek koji je učinkovit protiv HIV-1 i nadopunjuje postojeće mogućnosti antiretrovirusne terapije.

Što je Rukobia i za što se koristi?

Rukobia je lijek koji se koristi za liječenje odraslih osoba zaraženih virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1). Lijek se koristi u HIV-1 otpornom na više lijekova kada standardne kombinacije više nisu dovoljno učinkovite.

Kako se koristi Rukobia?

Rokobia je dostupan u obliku tableta s produljenim oslobađanjem. Lijek se proguta cijeli, s vodom sa ili bez hrane.

doziranje

Jedna tableta sadrži 600 mg djelatne tvari fostemsavir. Jedna tableta lijeka uzima se dva puta dnevno.

Kako djeluje Rukobia?

Rukobia sadrži djelatnu tvar fostemsavir, predlijek bez antivirusnog djelovanja koji se hidrolizira u aktivni metabolit temsavir. Temsavir je inhibitor ulaska. Aktivni sastojak blokira gp120 podjedinicu virusa HI, površinski protein koji se veže za CD4 receptor na krvnim stanicama (posebno CD4 + T stanice i makrofagi) i pomaže virusu da prodre u stanice domaćina. Kad se temsavir veže na gp120, inhibira se interakcija između HIV-1 i staničnog CD4 receptora tako da virus više ne može ući u stanice.

Kontraindikacije

Primjena Rukobia kontraindicirana je u sljedećim slučajevima.

  • Preosjetljivost na aktivni sastojak ili bilo koju drugu komponentu koja se u njemu nalazi
  • Istodobno liječenje jakim induktorima CYP3A4 poput karbamazepina, fenitoina, mitotana, enzalutamida, rifampicina i kantariona

Nuspojave

Sljedeće se nuspojave mogu pojaviti vrlo često (≥1 / 10) do česte (≥1 / 100 do <1/10) kod primjene Rukobia.

  • glavobolja
  • Proljev, bolovi u trbuhu, mučnina i povraćanje
  • kožni osip
  • Sindrom upale imunološke rekonstitucije
  • Nesanica, vrtoglavica, somnolencija, poremećaj okusa
  • QT produženje vremena
  • Dispepsija, nadimanje
  • Povećana razina transaminaze; povećana razina kreatinina i kreatin fosfokinaze u krvi
  • Pruritus
  • Mialgija
  • Umor

Interakcije

Sljedeće interakcije treba uzeti u obzir prilikom primjene Rukobia.

  • Aktivni metabolit temsavir supstrat je za protočne prijenosnike P-glikoprotein (P-gp) i protein otpornosti na rak dojke (BCRP). Stoga, ako se istodobno koriste jaki BCRP i P-gp inhibitori poput klaritromicina i azolnih protugljivičnih sredstava, možda će biti potrebno prilagoditi dozu Rukobia.
  • Temsavir se metabolizira CYP3A4, stoga induktori CYP3A4 poput rifampicina mogu značajno smanjiti koncentraciju HIV terapijskog sredstva u plazmi
  • Temsavir inhibira transportne proteine ​​OATP1B1 i OATP1B3, kao i BCRP. Stoga će možda biti potrebna prilagodba doze ako se istovremeno koriste supstrati ovih transportera, kao što su određeni statini, tenofovir i grazoprevir.
  • Etinilestradiol: najviše 30 µg dnevno, poseban oprez u bolesnika s dodatnim faktorima rizika za tromboembolijske događaje
  • Trenutno nema podataka o mogućnosti farmakodinamičke interakcije između Rukobia i drugih lijekova koji produžuju QT. Na temelju studije na zdravim dobrovoljcima u kojoj je supraterapijska doza fostemsavira produljila QT vrijeme, Rukobia treba koristiti s oprezom u kombinaciji s lijekovima za koje je poznato da imaju poznat rizik od torsade de pointes.

Studijska situacija

Rukobia je odobren na temelju BRIGHTE studije (NCT02362503), randomizirane, placebo kontrolirane, dvostruko slijepe studije III faze. Upis je obuhvatio 371 pacijenta zaraženog HIV-1 koji su već bili na više antiretrovirusnih režima i koji su imali ograničene mogućnosti liječenja.

Metode

Pacijenti su bili podijeljeni u dvije kohorte (najmanje jedna do najviše dvije preostale potpuno aktivne odobrene antiretrovirusne terapije u odnosu na druge mogućnosti), ovisno o preostalim mogućnostima liječenja.

U prvoj su skupini bolesnici (n = 272) bili randomizirani u omjeru 3: 1 u dvije skupine. Uz trenutno neuspješnu terapiju, primali su ili 600 mg fostemsavira dva puta dnevno ili placebo tijekom osam dana. Slijedila je otvorena terapija fostemsavirom, uključujući optimiziranu pozadinsku terapiju (randomizirana kohorta).

U drugoj kohorti (n = 99), pacijenti bez daljnjih mogućnosti antiretrovirusne terapije otvoreno su primali fostemsavir, uključujući optimiziranu pozadinsku terapiju (nerandomizirana kohorta).

Primarna krajnja točka bilo je srednje produljenje razine HIV-1 RNA s 1. na 8. dan u randomiziranoj kohorti. Sekundarna krajnja točka uključivala je odgovor (razina HIV-1 RNA <40 kopija po mililitru) pacijenata na terapiju u 24., 48. i 96. tjednu.

Rezultati

Osmog dana, srednje smanjenje razine HIV-1 RNA iznosilo je 0,79 ± 0,05 log10 kopija po mililitru u skupini koja je primala fostemsavir i 0,17 ± 0,08 log10 kopija u skupini koja je primala placebo (razlika -0, 63 log10 kopija po mililitru, interval pouzdanosti 95% [CI]: -081 do -0,44; p <0,001).

Virološki odgovor bio je 53% u 24. tjednu i 54% u 48. tjednu pacijenata u randomiziranoj kohorti, odnosno 37% i 38% pacijenata u nerandomiziranoj kohorti. U bolesnika čija je prvotno optimizirana pozadinska terapija sadržavala potpuno aktivni antiretrovirusni lijek, utvrđen je veći odgovor na terapiju u 48. tjednu (56%). U 96. tjednu virološki odgovor bio je 60% u randomiziranoj i 37% u nerandomiziranoj kohorti.

Nuspojave su dovele do prekida uzimanja fostemsavira u 7% bolesnika. U randomiziranoj kohorti supstitucije gp120 pronađene su u 20 od 47 bolesnika (43%) s virološkim neuspjehom.