Pokretanje Lokelme za hiperkalemiju

Lijek Lokelma iz AstraZenece dobio je 24. veljače 2017. preporuku o odobrenju od Odbora za lijekove za humanu upotrebu (CHMP) Europske agencije za lijekove (EMA). Odobrenje EU uslijedilo je 22. ožujka 2018. za liječenje bolesnika s hiperkalemijom. Na temelju studije kliničke faze IIIb, područje indikacije prošireno je 2020. godine kako bi se uključili bolesnici s terminalnom bolešću bubrega na hemodijalizi. Lijek će se na njemačko tržište lansirati 1. travnja 2021. godine.

Što je Lokelma i za što se koristi?

Lijek Lokelma sadrži djelatnu tvar natrijev cirkonij ciklosilikat i koristi se za liječenje hiperkalemije (razina kalija u serumu> 5,0 mmol / l) kod odraslih. Hiperkalemija je povezana s povećanom smrtnošću u bolesnika sa zatajenjem srca, kroničnom bolešću bubrega ili dijabetesom i ograničava uporabu lijekova koji utječu na RAAS (sustav renin-angiotenzin-aldosteron). U dijaliznih bolesnika često se javlja trajna predijalitička hiperkalemija zbog smanjenog izlučivanja kalija u bubrezima.

Kako se koristi Lokelma?

Lokelma je dostupan u obliku praška za oralnu suspenziju u vrećicama od 5 g i 10 g, a može se uzimati s hranom ili bez nje. Sadržaj jedne vrećice treba uliti u čašu s oko 45 ml vode i dobro promiješati prije gutanja. Rezultat je mutna suspenzija koju treba piti sve dok se prah ne slegne. Treba osigurati da se sav sadržaj potroši.

doziranje

Lokelma se različito dozira u fazi korekcije i održavanja, kao i kod pacijenata kojima je potrebna dijaliza.

U fazi korekcije hiperkalemije u početku se uzima 10 g suspenzije tri puta dnevno. Obično se normokalijemija (3,5-5,0 mmol / l) postiže nakon 24 do 48 sati. Ako to nije slučaj nakon 48 sati, unos Lokelme može se ponoviti jednom prema spomenutom rasporedu doziranja. Ako nakon 72 sata nema poboljšanja, treba razmotriti drugu terapiju.

Preporučena doza za profilaksu obnovljene hiperkalemije (faza održavanja) je 5 g Lokelme jednom dnevno. Dozu treba postaviti na što nižu moguću razinu i ne smije biti manja od 5 g svaki drugi dan ili ne veća od 10 g jednom dnevno.

U bolesnika na dijalizi Lokelma se smije davati samo dane bez dijalize. Preporučena početna doza je 5 g jednom dnevno. Na temelju razine predijaliznog serumskog kalija izmjerenog nakon dugog interdialitičkog intervala (LIDI), doza se može titrirati prema gore i dolje tjedno da bi se postigla normokalemija. Ako je potrebno, doza se može prilagoditi svaki tjedan danima bez dijalize u koracima od 5 g do 15 g jednom dnevno. Preporučuje se da se kalij u serumu kontrolira tjedno tijekom prilagodbe doze.

Kako djeluje Lokelma?

Lokelma sadrži aktivni sastojak natrijev cirkonijev ciklosilikat, nepolimernu, anorgansku tvar jednolike mikroporozne strukture koja se ne apsorbira. Natrij-cirkonijev ciklosilikat djeluje kao izmjenjivač kationa. U čitavom gastrointestinalnom traktu aktivni sastojak apsorbira kalijeve katione u zamjenu za vodikove i natrijeve katione. To smanjuje kalij u serumu i povećava izlučivanje kalija u stolici za liječenje hiperkalemije. Smanjenje razine kalija može se dogoditi nakon jednog sata, a normokalemija se obično postiže nakon 24 do 48 sati. Aktivni sastojak nema utjecaja na koncentraciju kalcija ili magnezija niti na izlučivanje natrija mokraćom.

Kontraindikacije

Primjena Lokelme kontraindicirana je u slučaju preosjetljivosti na aktivni sastojak.

Nuspojave

Sljedeće nuspojave mogu biti česte (≥1 / 100 do <1/10) kod liječenja Lokelmom.

  • Hipokalijemija (<3,5 mmol / l)
  • Događaji vezani za edeme

Interakcije

Natrij-cirkonijev ciklosilikat tijelo ne apsorbira niti metabolizira, a ne očekuje se bilo kakav učinak drugih lijekova na farmakološke učinke Lokelme.

Međutim, djelatna tvar natrijev cirkonij ciklosilikat ima ograničene učinke na druge lijekove. Zbog resorpcije vodikovih iona, liječenje Lokelmom može dovesti do privremenog povećanja želučanog pH. To može utjecati na bioraspoloživost različitih lijekova. Stoga bi trebao postojati interval od dva sata između uzimanja Lokelme i lijekova s ​​bioraspoloživošću ovisno o pH. Ti lijekovi uključuju, na primjer:

  • Azolski antimikotični lijekovi
  • HIV terapija
  • Inhibitori tirozin-kinaze

Studijska situacija

Lokelma je odobrena na temelju tri randomizirana, dvostruko slijepa, s placebom kontrolirana ispitivanja i jedne otvorene studije. Na temelju novije studije (DIALIZE), Komisija EU odobrila je ažuriranje doziranja i primjene Lokelme kako bi se u terapiju uključili pacijenti s hiperkalemijom na stabilnoj hemodijalizi.

Studije odobrenja s fazom korekcije i održavanja

Dvije ključne studije bile su multicentrične, dvostruko slijepe, randomizirane studije faze III (NCT01737697 i HARMONIZE studija NCT02088073) u koje je bilo uključeno 753 i 258 bolesnika s hiperkalemijom. Pacijenti su dobivali ili natrijev cirkonijev ciklosilikat u različitim dozama (1,25 g, 2,5 g, 5 g, 10 g i 5 g, 10 g ili 15 g) ili placebo. Tijekom prvih 48 sati sudionici studije dobivali su odgovarajuću dozu ili placebo tri puta dnevno. Pacijenti koji su postigli normokalijemiju nakon tog vremena ponovno su randomizirani da primaju natrijev cirkonijev ciklosilikat ili placebo jednom dnevno do 14., odnosno 28. dana. Primarne krajnje točke bile su srednje razine kalija u serumu nakon 48 sati, odnosno 14, odnosno 28 dana.

U obje studije početne razine kalija u serumu u svim skupinama natrij-cirkonijevog ciklosilikata bile su značajno niže nego u placebo skupini. Nakon 48 sati, srednja razina kalija u serumu u prvom ispitivanju smanjila se sa prosječnih 5,3 mmol / l na početku studije za 0,46 mmol / l (95% interval pouzdanosti [95% CI] -0,53 do -0,39) u skupina od 2,5 g, za 0,54 mmol / l (95% CI -0,62 do -0,47) u skupini od 5 g, za 0,73 mmol / l (95% CI -0, 85 do -0,65) u skupini od 10 g i za 0,25 mmol / l (95% CI -0,32 do -0,19) u placebo grupi (p <0,001 za sve usporedbe). Tijekom otvorene faze, razina kalija u serumu u studiji HARMONIZE pala je s prosječno 5,6 mEq / l na 4,5 mEq / l u roku od 48 sati. Prosječno vrijeme dolaska do normokalijemije bilo je 2,2 sata. Otprilike 84% (95% CI 79% -88%) bolesnika postiglo je fiziološku razinu kalija u roku od 24 sata, a 98% (95% CI 96% -99%) u roku od 48 sati.

Nadalje, u obje studije u svim skupinama natrijevog cirkonijevog ciklosilikata, razine kalija u serumu u randomiziranoj fazi bile su značajno niže nego u placebo skupini. Prvo istraživanje pokazalo je da su doze od 5 g i 10 g natrijevog cirkonijevog ciklosilikata bile značajno superiornije od placeba u održavanju normokalijemije (p = 0,008, odnosno p <0,001). Hiperkalemija se ponovila u bolesnika koji su primali djelatnu tvar u početnoj fazi, a zatim placebo. U studiji HARMONIZIRANO, razine kalija u serumu također su bile značajno niže (5 g: 4,8 mEq / L [95% CI 4,6-4,9]; 10 g: 4,5 mEq / L [95% CI 4, 4-4,6]; 15 g : 4,4 mEq / l [95% CI 4,3-4,5], placebo: 5,1 mEq / l [95% CI 5,0-5, 2]; p <0,001 za sve usporedbe).

Studija registracije s povećanjem doze

Treća studija bila je dvostruko slijepa, placebo kontrolirana studija II faze s povećanjem doze, koja je obuhvatila 90 bolesnika s kroničnom bolešću bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije [procijenjena brzina glomerularne filtracije, eGFR] 30-60 ml / min / 1, 73m2 ) i izvedena je hiperkalemija.Pacijenti su randomizirani na povećanje doze natrijevog cirkonijevog ciklosilikata (0,3 g, 3 g i 10 g) ili placeba tri puta dnevno uz obrok tijekom dva do četiri dana. Primarna krajnja točka bila je stopa promjene početnog kalija u serumu (prosječno 5,1 mEql / L) tijekom prva dva dana liječenja. To je postignuto s dozom od 3 g (p = 0,048) i 10 g (p <0,0001) u usporedbi s placebom. Prosječno maksimalno smanjenje u skupini od 10 g iznosilo je 0,92 mEql / L (p <0,001). U 24-satnom prikupljanju urina, ova je skupina pokazala smanjenje izlučivanja kalija u urinu za 15,8 mEq / 24 sata u usporedbi s osnovnom linijom. Suprotno tome, bubrežno izlučivanje kalija u placebo skupini povećalo se za 8,9 mEq / 24 sata (p <0,001).

Otvorena studija registracije

U jednostrukoj, prospektivnoj, multicentričnoj otvorenoj studiji faze III (NCT02163499 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02163499?term=lokelma&draw=2&rank=6) 751 pacijent s hiperkalemijom liječen je natrijevim cirkonijevim ciklosilikatom i sigurnost kao i dugoročni učinci lijeka uočeni tijekom 12 mjeseci.

Pacijenti koji su postigli normokalijemiju nakon faze korekcije (10 g natrijevog cirkonijevog ciklosilikata tri puta dnevno tijekom 24 do 72 sata) bili su uključeni u fazu održavanja studije. Tijekom toga svi su bolesnici primali natrijev cirkonijev ciklosilikat u početnoj dozi od 5 g jednom dnevno. Ovisno o režimu titracije, doza se može povećavati ili smanjivati ​​postupno za 5 g jednom dnevno (do maksimalne doze od 15 g jednom dnevno) (do najmanje 5 g jednom svaki drugi dan). Primarnije krajnje točke bile su proporcije pacijenata koji su postigli normokalemiju tijekom faza korekcije i održavanja. U post-hoc analizi studije uspoređivani su bolesnici s procijenjenom brzinom glomerularne filtracije <30 ili ≥ 30 ml / min / 1,73 m2.

Od 751 uključenog bolesnika, 289 (39%), 453 (60%) i 9 (1%) imali su početnu vrijednost eGFR-a <30, ≥30 ml / min / 1,73 m2 ili vrijednosti koje nedostaju. Tijekom faze korekcije, normokalemija je postignuta nakon 72 sata kod 100% (eGFR <30 ml / min / 1,73m2) ili 95% (eGFR ≥30 ml / min / 1,73m2) bolesnika. Odgovarajući udjeli s normokalijemijom tijekom faze održavanja iznosili su 82% i 90% na dan 365. Tijekom faze održavanja, 45% bolesnika s eGFR <30 ili ≥30 ml / min / 1,73m2 raskinulo je (n = 128) i 33% (n = 148) odustalo je od studije, a najčešći razlog je očekivano napredovanje bubrežne bolesti (n = 37, 13%). Prosječne promjene razine kalija u serumu od početne vrijednosti u fazi korekcije bile su -0,87 mmol / l (95% CI: -0,93 do -0,82; p <0,001) u bolesnika s eGFR <30 ml / min / l, 73 m2 i -0,86 (95% CI: -0,91 do -0,81; p <0,001) u bolesnika s eGFR ≥30 ml / min / 1,73m2.

DIJALIZIRAJ studija

Multicentrična, prospektivna, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija IIIb faze IIIB DIALIZE (NCT03303521) istraživala je učinke natrijevog cirkonijevog ciklosilikata u bolesnika na dijalizi.

U istraživanje je bilo uključeno 196 bolesnika s završnom bubrežnom insuficijencijom koji su primali hemodijalizu tri puta tjedno tijekom najmanje tri mjeseca i koji su imali predijaliznu hiperkalemiju. Pacijenti su randomizirani u verum skupinu (n = 97) i placebo skupinu (n = 99). Skupina s verumima primala je 5 g natrijevog cirkonijevog ciklosilikata jednom dnevno u danima u kojima nije bilo hemodijalize. Doza je titrirana u koracima od 5 g tijekom 4 tjedna do najviše 15 g da bi se održala normokalemija. Primarna krajnja točka bio je udio bolesnika koji su tijekom 4-tjednog razdoblja procjene stabilne doze održavali serumsku razinu preddijaliznog kalija od 4,0-5,0 mmol / L tijekom najmanje tri od četiri hemodijalizna tretmana nakon dugog interdialitičkog intervala i nisu primali hitna hitna terapija Potrebno je smanjenje serumskog kalija.

U skupini koja je primala verum, 41,2% bolesnika postiglo je primarnu krajnju točku u usporedbi s 1% u skupini koja je primala placebo (omjer vjerojatnosti [OR] 68,8; 95% CI 10,9-2810,9; p <0,001). Hitna terapija za snižavanje kalija u serumu tijekom razdoblja liječenja bila je potrebna kod 2,1% bolesnika koji su uzimali natrijev cirkonijev ciklosilikat u usporedbi s 5,1% koji su uzimali placebo.