Lansiranje Inrebića za mijelofibrozu

Nakon što je FDA 2013. zaustavila upotrebu fedratiniba (koji je tada prodavao Sanofi) zbog ozbiljnih nuspojava, inhibitor Janus kinaze sada se vraća. Odbor za lijekove za humanu upotrebu preporučio je 11. prosinca 2020. odobrenje Inrebića Europskoj agenciji za lijekove (CHMP), što je Europska komisija potvrdila 10. veljače 2021. godine.

Što je Inrebic i za što se koristi?

Celgeneov Inrebic (fedratinib) prvi je oralni lijek jednom dnevno koji ima klinički značajan odgovor na smanjenje volumena slezene i poboljšanje opterećenja simptoma povezanih s bolestima u bolesnika s mijelofibrozom koji nisu reagirali na liječenje ruksolitinibom ili koji još nemaju JAK -Inhibitor je pokazao.

Lijek je odobren za liječenje splenomegalije povezane s bolešću (povećanje slezene) ili simptoma u odraslih pacijenata koji prethodno nisu liječeni inhibitorom Janus Associated Kinase (JAK) ili koji su liječeni ruksolitinibom sa:

  • Primarna mijelofibroza
  • Mijelofibroza post policitemije vere
  • Post-esencijalna mijelofibroza trombocitemije

O mijelofibrozi

Mijelofibroza je rijetka, ali ozbiljna bolest pluripotentnih krvotvornih matičnih i matičnih stanica koštane srži, u kojoj poremećaj regulacije signalnog puta JAK2 dovodi do abnormalne proliferacije hematopoeze i patološki povećanog otpuštanja različitih citokina i čimbenika rasta. Kao rezultat, koštana srž postupno se zamjenjuje vlaknastim ožiljnim tkivom, što ograničava sposobnost stvaranja krvnih stanica. Poremećaj može između ostalog dovesti do anemije, slabosti, umora i povećanja slezene i jetre. U EU se mijelofibroza dijagnosticira kod otprilike 1 na 100 000 ljudi svake godine.

Kako se koristi Inrebic?

Inrebic se uzima oralno. Kapsule se ne smiju otvarati, lomiti ili žvakati.Pacijenti liječeni ruxolitinibom prije početka liječenja lijekom Inrebic moraju postupno ukidati ruxolitinib u skladu s podacima o proizvodu ruxolitiniba. Prije početka liječenja Inrebicom i u redovitim intervalima treba prikupiti sljedeće vrijednosti:

  • Tiamin (vitamin B1)
  • kompletna krvna slika
  • Jetrena ploča
  • Amilaza / lipaza
  • Dušik uree u krvi (BUN)
  • Kreatinin

Kod nedostatka tiamina, liječenje se ne smije započeti dok se razina tiamina ne nadoknadi.

Ako je osnovni broj trombocita manji od 50 x 109 / l, a apsolutni broj neutrofila (ANC) manji od 1,0 x 109 / l, ne preporučuje se započeti liječenje lijekom Inrebic.

Preporučuje se korištenje profilaktičkih antiemetika tijekom prvih osam tjedana liječenja u skladu s lokalnim standardima liječenja, a zatim nastavak prema kliničkim indikacijama. Davanje Inrebica uz obrok bogat masnim kiselinama može smanjiti učestalost mučnine i povraćanja.

doziranje

Preporučena doza Inrebića je 400 mg jednom dnevno.

Kako djeluje Inrebic?

Fedratinib je inhibitor kinaze s aktivnošću protiv divljeg tipa i mutacijom aktivirane Janus-povezane kinaze 2 (JAK2) i FMS-slične tirozin kinaze 3 (FLT3). Aktivni sastojak je selektivni inhibitor JAK2, koji ima veću snagu za JAK2 nego u usporedbi s ostalim članovima obitelji JAK (JAK1, JAK3 i TYK2). Abnormalna aktivacija JAK2 povezana je s mijeloproliferativnim novotvorinama, uključujući mijelofibrozu i policitemiju veru.

U staničnim modelima koji izražavaju mutacijom aktivirani JAK2 ili FLT3, fedratinib je smanjio fosforilaciju proteina STAT3 / 5 (pretvarači signala i aktivatori transkripcije; STAT), inhibirao staničnu proliferaciju i induciranu apoptozu.

U mišjim modelima mijeloproliferativne bolesti kontrolirane JAK2V617F, fedratinib je blokirao fosforilaciju STAT3 / 5, produžio preživljavanje i poboljšao simptome povezane s bolestima, uključujući smanjenje bijelih krvnih stanica, hematokrita, splenomegalije i fibroze.

Kontraindikacije

Inrebic se ne smije koristiti ako ste preosjetljivi na aktivni sastojak ili bilo koju drugu komponentu lijeka ili tijekom trudnoće.

Nuspojave

Najčešće nuspojave s Inrebicom (koje mogu zahvatiti više od 1 od 10 osoba) su:

  • Proljev,
  • Mučnina
  • Povraćanje
  • anemija
  • Trombocitopenija

Najčešće ozbiljne nuspojave s Inrebicom (koje mogu zahvatiti do 1 od 10 osoba) su anemija i proljev.

Interakcije

Fedratinib se in vitro metabolizira nekoliko CYP enzima, uglavnom CYP3A4 i u manjoj mjeri CYP2C19, kao i monooksigenaze koje sadrže flavin (FMO), zbog čega se moraju poštivati ​​sljedeće interakcije:

  • Istodobna primjena Inrebica s jakim inhibitorima CYP3A4 povećava izloženost Inrebiću. Ako se jaki inhibitori CYP3A4 ne mogu zamijeniti, dozu Inrebica treba smanjiti kada se daje s jakim inhibitorima CYP3A4 (npr. Ketokonazol, ritonavir).
  • Sredstva koja istovremeno inhibiraju CYP3A4 i CYP2C19 (npr. Flukonazol, fluvoksamin) ili kombinacija inhibitora CYP3A4 i CYP2C19 mogu povećati izloženost fedratinibu i treba ih izbjegavati u bolesnika koji primaju Inrebic.
  • Djelatne tvari koje snažno ili umjereno induciraju CYP3A4 (npr. Fenitoin, rifampicin, efavirenz) mogu smanjiti izloženost Inrebiću i stoga ih treba izbjegavati.
  • Ako se Inrebic treba istodobno primjenjivati ​​sa supstratom CYP3A4 (npr. Midazolam, simvastatin), CYP2C19 (npr. Omeprazol, S-mefenitoin) ili CYP2D6 (npr. Metoprolol, dekstrometorfan), potrebno je prilagoditi dozu. prema potrebi uz pomno praćenje sigurnosti i učinkovitosti.
  • Istodobna primjena hematopoetskih čimbenika rasta i Inrebića nije proučavana. Sigurnost i učinkovitost istodobne primjene nisu poznate.

Studijska situacija

Učinkovitost i sigurnost fedratiniba u bolesnika s mijelofibrozom procijenjena je u ključnim kliničkim ispitivanjima JAKARTA (NCT01437787) i JAKARTA-2 (NCT01523171) u kojima je sudjelovalo 608 bolesnika koji su primili više od jedne doze fedratiniba (u rasponu od 30 mg do 800 mg) i od toga 459 je imao mijelofibrozu.

JAKARTA

JAKARTA je bila randomizirana, placebo kontrolirana, dvostruko slijepa, multicentrična, međunarodna studija s registracijom faze III s tri ruke u bolesnika s mijelofibrozom, naivnih inhibitorima JAK-a. Studija je obuhvatila 289 pacijenata koji su randomizirani na primanje 500 mg fedratiniba (n = 97), 400 mg fedratiniba (n = 96) ili placeba (n = 96).

Primarna krajnja točka definirana je kao stopa odgovora pacijenata s najmanje 35% smanjenja volumena slezene (izmjereno slikovnim snimkom) na kraju šestog ciklusa (nakon 24 tjedna) u odnosu na početnu vrijednost, potvrđena daljnjim snimanjem četiri tjedna kasnije.

Proizlaziti:

Primarni krajnji rezultat postignut je u značajno više bolesnika u skupinama od 400 mg (36%) i 500 mg (40%) nego u placebo skupini (1%) (P <0,001, za obje doze)

JAKARTA-2

JAKARTA-2 bila je multicentrična međunarodna studija s fazom II s jednom rukom u bolesnika s mijelofibrozom koji su prethodno liječeni ruxolitinibom.

Primarna krajnja točka definirana je kao stopa odgovora bolesnika s najmanje 35% smanjenja volumena slezene na kraju šestog ciklusa (nakon 24 tjedna) u odnosu na početnu vrijednost.

Proizlaziti:

Primarna krajnja točka postignuta je u 31% (95% CI 22%, 41%) bolesnika (ITT populacija).