Tofacitinib - Preporuka EU za odobrenje za reumatoidni artritis

Tofacitinib je već dostupan kao lijek Xeljanz u više od 45 zemalja. Međutim, Pfizer je do sada uzalud čekao europsku preporuku Europske agencije za lijekove (EMA). Razlozi negativnog glasanja, prema EMA-i, bili su značajna zabrinutost zbog sigurnosnog profila tofacitiniba i nedovoljni dokazi o stalnom smanjenju aktivnosti reumatoidne bolesti. Trenutno proširena baza podataka o tofacitinibu ublažila je EMA-inu prethodnu sigurnost. U skladu s tim, tofacitinib je CHMP uvjerio značajnom djelotvornošću i dugoročnom učinkovitošću s povoljnim profilom rizika i koristi.

Tofacitinib je odobren u američkim zemljama od 2012. godine, a u Švicarskoj od 2013. godine kao monoterapijsko sredstvo i u kombinaciji s protuupalnim lijekom koji modificira bolest (DMARD) nakon neuspješnog liječenja metotreksatom za umjereni do ozbiljno aktivni reumatoidni artritis.

Tofacitinib inhibira Janus kinaze

U vrijeme američkog odobrenja tofacitinib je bio prvi predstavnik oralnih selektivnih inhibitora Janus kinaze ili JAK inhibitora za liječenje reumatoidnog artritisa. Janus kinaze su enzimi koji prenose unutarćelijske citokinske signale s receptora stanične membrane u unutrašnjost stanice putem JAK-STAT kaskade. Otuda i ime obitelji Janus kinase. Janus, rimski bog vrata, također se naziva bogom početka i kraja ili prošlosti i budućnosti. Njegova su dva lica usmjerena u suprotnim smjerovima - tako i Janusove kinaze. Čim se citokin ekstracelularno veže za svoj receptor, Janus kinaze taj signal opažaju unutarćelijski. Aktivirani JAK tandemi fosforiliraju pretvarač signala (STAT). U konačnici, STAT proteini aktiviraju transkripciju gena za proupalne citokine u staničnoj jezgri.

Inhibicija citokina u reumatoidnom artritisu

Kod bolesti poput reumatoidnog artritisa, transdukcija signala posredovana citokinima je značajno poremećena. Pojavljuju se signalne kaskade koje regrutiraju i aktiviraju prekomjerni broj imunoloških stanica. Upalni se procesi tako održavaju povremeno ili suvišno. Nakon što se Janus-ove kinaze inhibiraju, prijenos signala se usporava. Signali iz vanstaničnog prostora više ne mogu ući u unutrašnjost stanice i staničnu jezgru. U reumatoidnom artritisu JAK signalne putove koriste posebno interferoni α i β i interleukini 6, 7, 10, 12 i 15. Nakon uzimanja tofacitiniba, imunološki i upalni procesi posredovani citokinima slabe, smanjuju se reumatski simptomi i smanjuje rizik od dugotrajnog artralgijskog oštećenja.

Ublažavanje simptoma reumatoidnog artritisa

Nekoliko studija III faze pokazalo je da tofacitinib može značajno ublažiti simptome reumatoidnog artritisa. Uz to, poboljšavaju se fizičke funkcije i smanjuje ili usporava napredovanje strukturnih oštećenja zglobova. Sve studije bile su randomizirane, dvostruko slijepe i placebo kontrolirane. Trajanje studija variralo je između 6 i 12 mjeseci. Primarne krajnje točke bile su podudarno poboljšanje kriterija koje je unaprijed definirao Američki koledž za reumatologiju (ACR), poput bolova u zglobovima, oticanja zglobova i funkcionalnog oštećenja za 20 posto, medijana promjene tjelesne funkcionalnosti (mjereno Upitnikom za procjenu zdravlja Indeks invalidnosti ili skraćeno HAQ) DI) kao i početak remisije (prema indeksu aktivnosti bolesti na 28 zglobova <2,6). I kao monoterapijsko sredstvo i kao kombinirana terapija, tofacitinib je bio uvjerljiv u svim pogledima.

Nuspojave tofacitiniba

Unatoč svoj euforiji i pozitivnim očekivanjima u vezi s učincima tofacitiniba, profil nuspojava ne smije se izgubiti iz vida. Kao i kod svih imunosupresiva, i tofacitinib ima širok raspon štetnih učinaka. Kao rezultat potisnutih imunoloških reakcija povećava se rizik od ozbiljnih, ponekad po život opasnih infekcija, limfoma i karcinoma. Ostale nuspojave su povećane koncentracije kolesterola u krvi, promjene u krvnoj slici i povećane vrijednosti enzima jetre, kao i respiratorne infekcije, upalne reakcije nazofarinksa, glavobolje i gastrointestinalne tegobe (posebno proljev).

Preporuke za prezentaciju i primjenu

Očekuje se da će lijek biti dostupan pod imenom Xeljanz kao filmom obložene tablete koje sadrže 5 i 10 mg tofacitiniba. Treba ga koristiti u odraslih bolesnika s umjereno do ozbiljno aktivnim reumatoidnim artritisom. Međutim, smije se koristiti samo ako je terapija s barem jednim protuupalnim lijekom koji modificira biološku bolest (DMARD) bila neuspješna, nuspojave se nisu tolerirale ili liječenje time nije bilo moguće.

Prema proizvođaču, preporučena doza je 5 mg dva puta dnevno. Doza od 10 mg dva puta dnevno također može biti potrebna na pojedinačnoj osnovi. Može se uzimati zajedno s hranom ili neovisno o obrocima, ali to treba činiti u relativno isto vrijeme svako jutro i večer.