Cistična fibroza

definicija

Cistična fibroza je najčešća autosomno recesivna nasljedna multisustavna bolest koja skraćuje život u Njemačkoj. Uglavnom utječe na pluća i gušteraču. Ali bolest također može utjecati na gornji dišni put, jetru, crijeva i genitalne organe.

Epidemiologija

Incidencija bolesti je oko 1: 3.300 do 1: 4.800 novorođenčadi. Prevalencija u Njemačkoj procjenjuje se na 6 000-7 000 pacijenata. Udio odraslih pacijenata s cističnom fibrozom u Njemačkoj je oko 51%.

uzroci

Cistična fibroza je najčešća autosomno recesivna nasljedna multisustavna bolest u Njemačkoj. Braća i sestre imaju 25% rizika od cistične fibroze zbog autosomno recesivnog nasljeđivanja.

Bolest se temelji na poremećaju proteina regulatora transmembranske vodljivosti cistične fibroze (CFTR), kloridnog kanala u egzokrinim žlijezdama. Gen CFTR nalazi se na dugom kraku 7 kromosoma.

U Njemačkoj je mutacija F508del daleko najčešća mutacija. Treba napomenuti da prisutnost različitih mutacija ovisi o etničkom porijeklu pacijenta.

Pojedinačna manifestacija bolesti uzrokovana je genetski određenom rezidualnom funkcijom CFTR proteina i različitom osjetljivošću organa.

Patogeneza

Funkcionalni nedostatak CFTR proteina utječe na sve žlijezde za izlučivanje i dovodi do smanjenog lučenja korida, povećane apsorpcije natrija kroz epitelne natrijeve kanale i, kroz dehidraciju, do jakog lučenja. Stanje najviše pogađa gornje dišne ​​puteve i pluća. Na respiratornim epitelnim stanicama stvara se viskozna sluz koja se teško može odvesti, a dišni putovi su sve suženiji. Mukocilijarni klirens ometa gusta sluz. To dovodi do kolonizacije patogenim klicama kao što su virusi ili bakterijske (sekundarne) infekcije.

Progresivno zahvaćanje bolesti pluća karakterizira endobronhijalna bakterijska upala, pogoršanje infekcije i promjene u strukturi pluća.

Cistična fibroza također može dovesti do razvoja dijabetesa melitusa, koji je uzrokovan kombinacijom inzulinske rezistencije i smanjenog lučenja inzulina.

Simptomi

Bolest cistična fibroza obuhvaća širok spektar kliničkih manifestacija. Kreće se od asimptomatske novorođenčadi do bolesnika s egzokrinom insuficijencijom gušterače i kronično progresivnom bolešću pluća.

Posljedice bolesti su opstrukcije, upale i infekcije (posebno pluća i gornjih dišnih putova) s naknadnim restrukturiranjem i gubitkom funkcije zahvaćenih organa.
Pacijenti obično imaju egzokrinu insuficijenciju gušterače, koja se obično očituje u prvoj godini života. Pacijenti pate od obimnih, masno-sjajnih, kašastih stolica s neugodnim mirisom, tegoba u trbuhu i nedostatka vitamina i elemenata u tragovima topivih u mastima. Pacijenti imaju povećani rizik od ponavljajućeg i / ili kroničnog pankreatitisa.

Sinopulmonalna manifestacija bolesti vrlo je individualna. Prati ga pojava kašlja, zvukova piskanja i prstiju bataka. Javljaju se ponovljene infekcije pluća. Uz to se razvijaju bronhiektazije. Tipična je pojava obostranog kroničnog rinosinusitisa sa i bez nosnih polipa, koji već započinju u djetinjstvu.

Mekonijski ileus se može javiti u novorođenčadi. Jaki crijevni izlučevine mogu dovesti do ileusa (opstrukcijski ileus).

Daljnje kliničke indikacije prisutnosti cistične fibroze su hipokloremična alkaloza bez povraćanja (sindrom gubitka soli), kronične bolesti jetre poput steatoze, fibroza jetre do sekundarne bilijarne ciroze jetre. Dugotrajni ikterus novorođenčadi i opstruktivna azoospermija također ukazuju na prisutnost cistične fibroze.

Oboljela djeca pokazuju odgođeni početak puberteta. 99% muškaraca s cističnom fibrozom je neplodno. Žene s cističnom fibrozom obično imaju smanjenu plodnost.

Pacijenti mogu razviti osteoporozu zbog nedostatka vitamina D, što obično može dovesti do prijeloma rebara i tijela kralješaka.

Dijagnoza

Dijagnoza se postavlja uz pomoć najmanje jedne kliničke indikacije i / ili anamneze braće i sestara s cističnom fibrozom i / ili pozitivnog probira novorođenčeta, kao i dokaza o disfunkciji CFTR.

Probir novorođenčadi

U Njemačkoj postoji opći pregled novorođenčadi na cističnu fibrozu od 2016. godine. To se provodi uz pomoć jednog uzorka krvi visoke osjetljivosti i specifičnosti. Probir uključuje određivanje imunoreaktivnog tripsina (IRT), proteina povezanih s gušteračom (PAP) i genetski test za najčešće CFTR mutacije.

Neuočljiv pregled čini dijagnozu cistične fibroze malo vjerojatnom, ali ne isključuje 100%.

Dijagnostika potvrde

Dijagnostika potvrde koristi se za dokazivanje neispravnosti CFTR-a. Kao dio toga, funkcionalni dokazi o CFTR defektu provode se pomoću testa znoja, molekularno-genetičkih ispitivanja i, u pojedinačnim slučajevima, ispitivanja elektrofiziološkim metodama.

Test znoja

Test znoja prvi je izbor. Može se provoditi od 3. dana života, ali idealno je od 14. dana života. Daljnji zahtjevi za test su tjelesna težina> 3000g i postmenstrualna dob> 36. Tjedan trudnoće.

Test znoja pozitivan je ako se vrijednosti klorida u znoju (> 60 mmol / l) povećaju u najmanje dva neovisna mjerenja. Ako je test znoja pozitivan, treba provesti molekularno genetsko ispitivanje i genetsko savjetovanje obitelji kako bi se potvrdila dijagnoza.

Molekularno genetska studija

Metoda drugog izbora je molekularna genetika. Poznato je oko 306 mutacija koje uzrokuju bolesti. Spektar mutacija korištenih u probiranju novorođenčadi pokriva 95,5% mutacija registriranih u Njemačkoj. Treba napomenuti da prisutne mutacije ovise o etničkom porijeklu pacijenta.

Elektrofiziološke metode ispitivanja

U pojedinačnim slučajevima, elektrofiziološki pregledi (mjerenje crijevne struje kratkog spoja na biopsijama sluznice rektuma i / ili mjerenja razlike u potencijalnom nosu) mogu pomoći ako test znoja i molekularna genetika ne daju nikakve jasne informacije.

Od 10. godine treba provoditi godišnji pregled pomoću oralnog testa tolerancije na glukozu kako bi se otkrio razvoj dijabetesa melitusa.

Dijagnoza stolice bilježi prisutnost egzokrine insuficijencije gušterače.

terapija

Uzročna terapija cistične fibroze trenutno nije dostupna.

Terapija insuficijencije gušterače

Egzokrina insuficijencija gušterače zahtijeva doživotnu nadomjesnu terapiju enzimima gušterače i visokokaloričnu, masnu prehranu sa 110-220% dnevnog unosa energije koji se preporučuje zdravim ljudima. Uz to, vitamini i elementi u tragovima topivi u mastima moraju biti zamijenjeni. Da bi se mogla postići optimalna doza dodataka vitaminima, vitamini topljivi u mastima (vitamini A, D, E) i INR (vitamin K) moraju se mjeriti najmanje jednom godišnje.

Uz to, trebaju se osigurati prehrambeni savjeti i trening za okoliš prilagođeni dobi za normalan razvoj, primjeren dobi. U prisutnosti endokrine insuficijencije gušterače, indicirana je terapija inzulinom.

Terapija zahvaćanja pluća

Terapeutski ciljevi zahvaćanja pluća su poboljšati mukocilijarni klirens aktivnom respiratornom terapijom, vježbanjem, sekretolitičkim terapijama i prevencija ili suzbijanje kronične bakterijske upale antibiotskim terapijama.

Kao dio respiratorne terapije, pacijenti uče tehnike za inhalaciju, učinkovit kašalj te mobilizaciju sekrecije i toraksa.

Sekretoliza se može odvijati, na primjer, s osmotski učinkovitim lijekovima pomoću vlažnog udisanja hipertonične fiziološke otopine i udisanja manitola suhim prahom. To učinkovito smanjuje pogoršanje infekcije i poboljšava FEV1.

Bakterijske endobronhijalne infekcije javljaju se posebno kod Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae i Pseudomonas aeruginosa.

Infektivna pogoršanja karakterizirana su pojačanim kašljem, ispljuvkom i pogoršanjem funkcije pluća, moguće uz popratne laboratorijske promjene. Treba ih liječiti antibioticima 14-21 dan u skladu s njihovom rezistencijom. Prema smjernici S3 iz 2013. godine, piperacilin, ceftazidim, meropenem, tobramicin, ciprofloksacin i kolistin preporučuju se kao prvi izbor.Alternativno se mogu koristiti cefepim, getamicin, amikacin, aztreonam, fosfomicin i doripenem.

Preporučuje se redovito provođenje mikrobioloških ispitivanja pomoću briseva grla / ispljuvka kako bi se otkrila kolonizacija bakterija, npr. S Pseudomonas aeruginosa, kako bi se terapija iskorjenjivanja mogla provesti u ranoj fazi.

Preporuča se raspravljati o mogućnosti rane transplantacije pluća s pacijentom u prisutnosti kroničnog djelomičnog ili totalnog zatajenja dišnog sustava i FEV1% prije <30%.

Terapija zahvaćanja jetre

Bolesti jetre često se liječe ursodeoksiholnom kiselinom, unatoč malo dokaza. Transplantacija jetre također može biti potrebna u slučaju teške portalne hipertenzije i / ili disfunkcije jetre.

Uzročno-terapijski pristupi

Postoje prvi kauzalni terapijski pristupi u terapiji cistične fibroze.
Terapije kao što su ivacaftor i lumacaftor već su odobrene. Ivacaftor povećava vjerojatnost otvaranja neispravnog CFTR kanala u prisutnosti određenih mutacija.

Kombinacija lumakaftora i ivakaftora odobrena je za pacijente s dokazanom mutacijom F508del. U kombinaciji aktivnih sastojaka, Lumacaftor stabilizira CFTR kanal i produljuje vrijeme njegovog zadržavanja u membrani, dok Activator Ivacaftor čini kanal propusnijim za kloridne ione. U sklopu dugoročne studije PROGRESS potvrđen je pozitivan utjecaj lijeka na tijek bolesti. Konkretno, gubitak plućne funkcije bio je niži, a učestalost pogoršanja pluća niža nego u kontrolnoj skupini.

prognoza

Zahvaljujući optimiziranoj dijagnostici i terapiji, životni vijek pacijenata sada se povećao na oko 40 - 45 godina. Pojedinačna manifestacija bolesti i pridruženi morbiditet i smrtnost, koji su posebno uzrokovani zahvaćenošću pluća, također ovise o pacijentovoj socijalno-ekonomskoj okolini i drugim genima koji modificiraju bolest. Najvažniji uzrok smrti oboljelih je kronično progresivna bolest pluća.
Najvažniji prognostički čimbenik je prisilni kapacitet od jedne sekunde (FEV1). Gubitak plućne funkcije posebno je izražen u mladoj dobi.

(Kronična) infekcija Pseudomonas aeruginosa također dovodi do pada funkcije pluća i stoga ima izravan učinak na vjerojatnost preživljavanja pacijenta.

profilaksa

Trenutno nije poznata preventivna mjera za cističnu fibrozu. Ako postoji obiteljska povijest cistične fibroze, može se posjetiti ljudsko genetsko savjetovalište kako bi se izračunao rizik od prenošenja bolesti na djecu.