Hodgkinov limfom

definicija

Hodgkinov limfom je primarna, zloćudna novotvorina limfnog tkiva koja je započela s klonom B-stanica. Patohistološki je karakteriziran velikim mononuklearnim Hodgkinovim stanicama i višjedrugiranim Reed-Sternbergovim stanicama, po čemu se razlikuje od ne-Hodgkinovih limfoma. Reed-Sternbergove stanice su neoplastične divovske stanice koje imaju najmanje dvije velike istaknute nukleole, kojima duguju naziv "stanice očnih sova". Hodgkinove stanice i Reed-Sternbergove stanice u stručnoj se literaturi često skraćuju kao HRS. Sljedeća karakteristika Hodgkinovog limfoma je da stvarne stanice karcinoma predstavljaju manjinu u tkivu tumora. Okruženi su reaktivnim upalnim tkivom koje sadrži limfocite, eozinofile, neutrofile, histiocite i plazme.

Klinički, Hodgkinov limfom karakterizira činjenica da je oteklina zahvaćenih limfnih čvorova bezbolna. Iznimka je alkoholna bol, u kojoj zahvaćeni limfni čvorovi bole kada pacijent pije alkohol. Alkoholna bol je rijetka, ali smatra se patognomonom za Hodgkinov limfom. Hodgkinov limfom također može uzrokovati simptome vrućice, svrbeža, znojenja i gubitka težine, koji su sažeti pod pojmom B simptomi.

Ime Hodgkin limfom dolazi od britanskog liječnika i patologa Sir Thomasa Hodgkina, koji ga je prvi put opisao 1832. godine.

Histološke podvrste

Sljedeće četiri podvrste Hodgkinovog limfoma mogu se razlikovati na temelju histološke slike:

  • nodularni sklerozirajući tip (65% slučajeva)
  • Mješoviti tip (25% slučajeva)
  • klasični Hodgkinov limfom bogat limfocitima (4% slučajeva)
  • Klasični Hodgkinov limfom s niskim limfocitima (1% slučajeva)

Epidemiologija

Hodgkinov limfom odgovoran je za oko 0,5% svih karcinoma u zapadnom svijetu. U mladih ljudi u dobi od 15 do 29 godina Hodgkinov limfom predstavlja više od 10% svih karcinoma.U Njemačkoj svake godine oko 160 djece i adolescenata razvije Hodgkinov limfom. Iako je prevalencija kod sredovječnih osoba niska, opet se povećava kod starih (75-84 godine).

Žene i muškarci u mladoj dobi pogađaju se podjednako često. U starosti je prevalencija veća kod muškaraca nego kod žena. Procjenjuje se da je 2014. godine u Njemačkoj 1.030 žena i 1.340 muškaraca dijagnosticiran Hodgkinov limfom. Smrtnost na 100 000 ljudi godišnje iznosi 0,3 za žene i 0,5 za muškarce.

uzroci

Uzroci Hodgkinovog limfoma nisu jasni. Međutim, opisane su veze između sljedećih čimbenika i razvoja Hodgkinovog limfoma:

  • nasljedna predispozicija
  • Zapošljavanje u preradi drveta
  • Liječenje fenitoinom
  • Zračenje ili kemoterapija
  • Infekcije, na pr. B. s Epstein-Barrovim virusom, mycobacterium tuberculosis, herpes virusom 6, virusom humane imunodeficijencije (HIV)
  • Imunosupresija, na pr. B. nakon transplantacije
  • urođena imunodeficijencija, npr. Louis Bar sindrom (Ataxia teleangiectatica), Klinefelterov sindrom, Chédiak-Higashi sindrom, Wiskott-Aldrich sindrom
  • Autoimune bolesti, na pr. B. reumatoidni artritis, celijakija, Sjogrenov sindrom, sistemski eritemski lupus (SLE)

Patogeneza

Hodgkinov limfom nastaje kao rezultat klonske konverzije B stanica u patognomonične Reed-Sternbergove stanice (stanice očnih sova) i Hodgkinove stanice. Uzrok je nepoznat. Tijekom bolesti u mnogim se slučajevima razvija polako progresivni poremećaj imuniteta posredovanog T-stanicama, što pacijenta čini osjetljivim na uobičajene bakterijske i atipične gljivične, virusne i protozojske infekcije. Uz to, kod uznapredovalog Hodgkinovog limfoma inhibira se humoralni imunitet. Relativno rijetke smrti kao rezultat Hodgkinovog limfoma uglavnom su neizravno uzrokovane sepsom.

Simptomi

Grubo, gumeno, bezbolno oticanje limfnih čvorova obično je prvi simptom Hodgkinovog limfoma. U 60-70% slučajeva radi se o cervikalnoj limfadenopatiji. U nekih bolesnika zahvaćeni limfni čvor boli kad piju alkohol. Iako je ova alkoholna bol rijetka, ona je patognomonična za Hodgkinov limfom.

Pacijenti s Hodgkinovim limfomom često pate od simptoma B (prateći simptomi):

  • neobjašnjiva vrućica (> 38 ° C) često s prekidima
  • masivno noćno znojenje
  • neželjeno mršavljenje do kaheksije
  • svrbež
  • Pad performansi
  • kasnije: osjetljivost na infekciju

Hodgkinov limfom obično nije ograničen na jedan limfni čvor, a mogu biti zahvaćeni i unutarnji limfni čvorovi. Slezena (splenomegalija), koštana srž i jetra (hepatomegalija) mogu biti sekundarno zahvaćene.

U slučaju velikih tumorskih masa, mogu se pojaviti sljedeći simptomi zbog povećanog tlaka i masa u zahvaćenim regijama:

  • intrahepatična ili ekstrahepatična žučna opstrukcija s žuticom
  • limfna opstrukcija u zdjelici ili preponama s edemom nogu
  • kompresija traheobronha s dispnejom
  • Infiltracija plućnog tkiva uz stvaranje plućnih kaverna ili apscesa
  • Paraliza uslijed kompresije leđne moždine epiduralnim zahvaćanjem
  • Hornerov sindrom i paraliza glasnice kada su cervikalni simpatički i povratni živac komprimirani uvećanim limfnim čvorovima.
  • Kompresije korijena živca mogu uzrokovati bol u živcima.

Dijagnoza

Sumnja se na Hodgkinov limfom ako postoji bezbolno oticanje limfnih čvorova u vezi s gore opisanim simptomima B, a posebno ako je alkoholna bol također gore opisana i smatra se patognomoničnom za Hodgkin limfom.

Ako se sumnja na Hodgkinov limfom, mora se uzeti biopsija iz zahvaćenog limfnog čvora i patohistološki ispitati. Budući da simptomi B nisu uvijek prisutni, treba provesti i patohistološki pregled za svako oticanje limfnih čvorova nejasnog uzroka koje traje više od četiri tjedna ili pokazuje progresiju. To se koristi za pojašnjenje radi li se o Hodgkinovom limfomu ili nekoj drugoj bolesti.

Daljnje istrage

Ako je sumnja na Hodgkinov limfom potvrđena histologijom, u daljnjim pregledima moraju se provesti opseg, stadij i faktori koji su relevantni za terapiju (vidi dolje). da se pojasni. Daljnji pregledi uključuju:

Sistematski pregled

U općem fizikalnom pregledu, koji uključuje pažljiv pregled perifernih limfnih čvorova i trbuha (posebno područja jetre i slezene), treba dokumentirati sva mjesta koja su s kliničkog gledišta sumnjiva.

laboratorija

Sljedeće vrijednosti moraju se utvrditi laboratorijskom dijagnostikom

  • Stopa sedimentacije eritrocita (ESR)
  • Krvna slika s diferencijalnom raspodjelom
  • Klinička kemija (Gamma-GT, GOT, GPT, bilirubin, kreatinin, mokraćna kiselina)
  • Alkalna fosfataza (AP)
  • Laktat dehidrogenaza (LDH)
  • Probirni test antitijela na HIV1 / 2, hepatitis B (anti-HBs, anti-HBc), hepatitis C (anti-HCV)
  • u žena: ß-HCG test

RTG grudnog koša

Izrada slika u dvije ravnine (p.a. i bočno) kako bi se razjasnila uključenost medijastinuma i faktor rizika važan za terapiju "veliki tumor medijastinuma" (vidi dolje).

Računalna tomografija

Kontrastna računalna tomografija (CT) vrata, prsnog koša i trbuha za pronalaženje sumnjivih cervikalnih, aksilarnih, torakalnih i trbušnih limfnih čvorova. CT kontrasta s pojačanim kontrastom vrata, prsnog koša i trbuha može se provesti kao jedan pregled u sklopu pozitronske emisijske tomografije cijelog tijela zajedno s računalnom tomografijom (PET / CT). PET / CT se koristi za početno stadiranje i kao metoda za stratifikacijsku terapiju u smislu "povećavanja doze". Međutim, u slučaju PET pregleda, zakonsko zdravstveno osiguranje ne jamči pokrivanje troškova. Ako ste alergični na kontrastne medije, magnetska rezonancija (MRI) može se izvesti kao alternativa CT-u.

Citologija i histologija

Dijagnoza Hodgkinovog limfoma treba se postaviti na histološkom pregledu cijelog limfnog čvora ili biopsiji drugog primarno zahvaćenog organa. Citološki pregled biopsije tanke igle nije dovoljan. Preporučuje se procjena referentnog patologa.

Sonografija, MRI, konvencionalni rendgenski snimci

Ako nalazi CT-a i PET / CT-a nisu konačni, za potvrdu se mogu koristiti ultrazvuk, magnetna rezonanca i konvencionalni rendgenski snimci (npr. Za procjenu stabilnosti u slučaju zahvaćenosti kostiju) ili biopsije.

Klasifikacija Hodgkinovog limfoma

Znanstvenici sa Sveučilišta Michigan u gradu Ann Arbor razvili su 1971. klasifikaciju Hodgkinovog limfoma (i također ne-Hodgkinovog limfoma) u faze, koja se i danas koristi pod nazivom Ann Arbor.

Klasifikacija Ann Arbor

  • Faza 1: Uključivanje regije limfnih čvorova (LK regija) ekstralimfne regije (lokalno zahvaćanje izvan limfnog sustava).
  • Faza 2: Uključenost na istoj strani dijafragme od strane dvije ili više LN regija ili lokalno ograničenih ekstralimfatičkih regija.
  • Faza 3: Uključivanje dva ili više područja limfnih čvorova ili ekstralimfnih organa s obje strane dijafragme.
  • Faza 4: Difuzno ili diseminirano zahvaćanje jednog ili više ekstralimfnih organa sa ili bez zahvaćanja limfoidnog tkiva.
  • Dodatak A: Nema simptoma B.
  • Dodatak B: Tipični simptomi B.

Podjela na rizične skupine

Za odgovarajuću terapijsku odluku koja odgovara fazi, preporučuje se podijeliti pacijente u rizične skupine na temelju klasifikacije Ann Arbor, uzimajući u obzir sljedeće čimbenike rizika:

  • Veliki tumor medijastinuma> jedna trećina poprečnog promjera prsnog koša na x-zrakama ili CT snimkama.
  • Ekstranodalno zahvaćanje: širenje tumora izvan limfnog tkiva (limfni čvorovi, slezena, timus, Waldeyerov prsten u grlu, slijepo crijevo Peyer-ovi plakovi).
  • Brzina sedimentacije eritrocita ≥ 50 mm / h bez B simptoma i ≥ 30 mm / h sa B simptomima.
  • Uključivanje tri ili više područja limfnih čvorova.

rizične skupine

  • Rane faze rizične skupine: faza 1 dodatak A ili B i faza 2 A ili B bez čimbenika rizika.
  • Srednja (srednja) faza rizične skupine: stadij 1 A ili B, stadij 2 A s jednim ili više čimbenika rizika, stadij 2 B ako su čimbenici rizika visoki ESR i / ili ≥ 3 područja limfnih čvorova.
  • Napredne faze rizične skupine: Faza 2 B, ako su prisutni faktori rizika E i / ili veliki tumor medijastinuma, Faza 3 A ili B, Faza 4 A ili B.

Dijagnostika prije terapije

Zbog mogućih ozbiljnih nuspojava i / ili dugoročnih posljedica, osnovni tretman pacijenta treba pojasniti sljedećim testovima:

  • Zdravlje srca: elektrokardiogram, ehokardiogram
  • Funkcija pluća
  • Funkcija štitnjače (TSH = hormon koji stimulira štitnjaču)
  • Funkcija spolnih žlijezda

Budući da pretežno relativno mladi ljudi reproduktivne dobi koji još nisu završili planiranje obitelji razvijaju Hodgkinov limfom, a terapije mogu smanjiti plodnost ili uzrokovati neplodnost, pacijente treba informirati o mjerama zaštite plodnosti.

terapija

Adekvatno liječenje pacijenta s Hodgkinovim limfomom zahtijeva usku suradnju liječnika iz različitih disciplina poput hemato-onkologa, patologa, psiho-onkologa, radiologa, specijalista nuklearne medicine i terapeuta zračenja, au daljnjoj njezi i liječnika opće prakse. Ako se pojave komplikacije ili dugoročni učinci povezani s terapijom, u liječenje pacijenta moraju biti uključeni daljnji stručnjaci. Zbog ovog složenog liječenja neophodni su standardizirani i osigurani kvaliteti postupaka.

Njemačka Hodgkinova istraživačka skupina (GHSG [German Hodgkin Study Group]) uspjela je pokazati da sudjelovanje u kliničkoj studiji povećava preživljenje bez progresije. Stoga svakog pacijenta s Hodgkinovim limfomom treba procijeniti kako bi se utvrdilo može li sudjelovati u kliničkom ispitivanju.

Odluku o terapiji treba donijeti na temelju povezanosti pacijenta s jednom od tri faze rizika (vidi gore).

Terapija u ranoj fazi

Kombinirana kemoterapija preporučuje se kao primarna terapija Hodgkinovog limfoma u ranoj fazi. Ne preporučuje se izolirana terapija zračenjem. Iznimka su pacijenti s NLPHL (Hodgkinov limfom u kojem prevladava nodularni limfociti) u stadiju IA, a oni se trebaju liječiti samo zračenjem.

Odabrana kemoterapija je ABVD shema:

  • A = adriamicin (doksorubicin)
  • B = bleomicin
  • V = vinblastin
  • D = DTIC (dakarbazin)

Shemu ABVD treba provesti u dva ciklusa. Nakon završetka kemoterapije, treba provesti terapiju zračenjem.

Terapija srednje faze

Odabrani tretman za pacijente s početnom dijagnozom Hodgkinovog limfoma u srednjem stadiju kombinirana je terapija koja se sastoji od nekoliko (ukupno četiri) ciklusa polikemoterapije nakon čega slijedi lokalna terapija zračenjem. Pacijenti stariji od 60 godina trebaju se, ako je moguće, liječiti s 2 eskalirana BEACOPP-a, nakon čega slijede 2 ciklusa ABVD-a. Ako to nije moguće, pacijenti će dobiti 4 ciklusa ABVD. BEACOPP eskalacije sastoje se od sljedećih aktivnih sastojaka:

  • Ciklofosfamid
  • Etopozid (etopozid fosfat)
  • Adriamycin
  • Prokarbazin
  • Vincristine
  • Bleomicin
  • Prednizon (prednizolon)

Konsolidacijsku radioterapiju treba provesti nakon kemoterapije.

Terapija uznapredovalog stadija

Napredni Hodgkinov limfom općenito se liječi polikemoterapijom praćenom zračenjem. Za odrasle osobe mlađe od 60 godina preporučuje se eskalirana terapija BEACOPP-om. Broj ciklusa ovisi o privremenom postavljanju s PET / CT, koje bi se trebalo izvesti nakon 2 ciklusa.

Terapija Hodgkinovim limfomom mora se prilagoditi podskupinama (bolesnici> 60 godina, s Hodgkinovim limfomom povezanim s HIV-om i NLPHL) i ovisno o uspjehu terapije.

Terapija relapsa

Terapija relapsa obično se sastoji od visokih doza kemoterapije s autolognom transplantacijom matičnih stanica. Međutim, preduvjet za ovaj terapijski pristup je uspješna spasilačka kemoterapija. Terapija spašavanja smatra se uspješnom ako je ubijeno> 50% zloćudnih stanica, tj. Postignuta je djelomična remisija. Terapija spašavanja sastoji se na pr. B. iz četiri bloka kemoterapije (s ifosfamidom, gemcitabinom, prednizolonom, vinorelbinom [IGEV]), koji se daju neposredno prije terapije visokim dozama. Terapija spašavanja također se može provesti s brentuksimabom / vedotinom ili, u slučaju neodgovora, s drugim antitijelima protiv PD1 (pembrolizumab, nivolumab).

Suportivna terapija

Suportivna terapija ovisi o korištenom režimu terapije i očekivanim nuspojavama. Preventivna antibioza eskalira samo za BEACOPP / preporučuje se terapija visokim dozama. To se također odnosi na profilaktičku uporabu faktora stimulacije kolonije granulocita (G-CSF). Pored toga, ako je potrebno, treba provesti antiemezu i liječenje polineuropatije povezane s lijekom ili oralnog mukozitisa.

prognoza

Prognoza Hodgkinovog limfoma ovisi o stadiju bolesti. Podtip bogat limfocitima ima najpovoljniju prognozu, a loši limfocit najgoru. Trenutno se 95% pacijenata može dovesti u potpunu remisiju, a oko 90% može se dugoročno izliječiti. Relativno petogodišnje preživljavanje u razdoblju 2013.-2014. Iznosilo je 85% za žene i 84% za muškarce, desetogodišnje preživljavanje za žene bilo je 81%, a za muškarce 78%.

profilaksa

Budući da uzroci Hodgkinovog limfoma nisu poznati, ne postoji specifična profilaksa.

Savjeti

U trenutnim smjernicama postoji snažan konsenzus da mjere psiho-onkološkog liječenja trebaju biti integrirane u koncept terapije. Svakom pacijentu s Hodgkinovim limfomom treba pružiti mogućnost psiho-onkološkog razgovora odmah i lokalno.

Kako bi se recidivi otkrili u ranoj fazi, preporučuje se pomno praćenje u prvom trenutku nakon terapije (svaka tri mjeseca u prvoj godini i svakih šest mjeseci u drugoj do četvrtoj godini). Od pete godine nakon terapije, pacijenti bi trebali ići na kontrolni posjet jednom godišnje.