Amiotrofična lateralna skleroza (ALS)

definicija

Amiotrofična lateralna skleroza bolest je motoričkog neurona (MNE) i klinički je sindrom koji karakterizira žarišna amiotrofična pareza i znakovi lezija piramidalnog trakta. Klinička slika ALS-a obično se pojavljuje u dobi između 50 i 70 godina. Mlađe odrasle osobe također su vrlo rijetko pogođene. Na početku su u prvom planu slabost mišića i trošenje mišića u ekstremitetima. Kasnije mišići lica postaju atrofirani. Osim paralize, može se javiti i spastičnost. Tijekom bolesti, pareze i lezije generaliziraju se i dovode do respiratornog zatajenja nakon 3-5 godina. Frontotemporalna demencija prati ALS u oko 5% slučajeva.

Podobrasci

Prema kliničkim kriterijima, ALS se svrstava u skupinu degeneracija motoričkog sustava. U smjernicama se sljedeće podgrupe ALS nazivaju i sljedeće bolesti motoričkih neurona:

  • progresivna bulbarna paraliza, sindrom flail-arm / flail-leg
  • progresivna mišićna atrofija
  • primarna lateralna skleroza
  • ALS / FTD (frontotemporalna demencija)

Etiološka podjela amiotrofične lateralne skleroze

Trenutna molekularno-genetska i molekularno-patološka istraživanja pokazuju da su klinički sindromi etiološki heterogeni i da ih se mora shvatiti kao dio višesustavne degeneracije. ALS je grubo podijeljen na:

  • sporadični oblik: amiotrofična lateralna skleroza nema prepoznatljiv uzrok.
  • obiteljski oblik: amiotrofičnu lateralnu sklerozu pokreće (genetska mutacija).
  • endemski oblik: uzrok ALS bolesti još uvijek nije razjašnjen u nekim područjima.

Epidemiologija

Amiotrofična lateralna skleroza (ALS) najčešći je MNE. Čini se da je prevalencija ALS kod 6000-8000 pacijenata u Njemačkoj niska, ali je to zbog kratkog životnog vijeka bolesnika, u prosjeku 2-4 godine. Incidencija bolesti je oko 2-3 / 100 000 ljudi širom svijeta. Broj novih slučajeva veći je u Europi nego u drugim dijelovima svijeta. Životni rizik od razvoja ALS-a u Njemačkoj je oko 1: 400, prema podacima iz registra ALS-a u Švapskoj. Muškarci obolijevaju nešto češće od žena (1,6: 1).

uzroci

Uzroci i etiološki čimbenici amiotrofične lateralne skleroze (ALS) poznati su samo djelomično. Genetske mutacije igraju važnu ulogu:

  • Mutacije u genu C9ORF72 odgovorne su za oko 25% obiteljskih oblika ALS-a i do 10% "sporadičnog" oblika bolesti u Europi.
  • Mutacije u genu za citosolnu Cu / Zn superoksid dismutazu (Cu / Zn SOD) dovode do oko 10-15% obiteljskih bolesti u Njemačkoj.
  • Mutacije FUS (srasle u sarkomu) i TDP-43 javljaju se u manje od 5% pogođenih obitelji u Njemačkoj.
  • Rijetko mutacije gena ubikvilin 2 (UBQLN2).

Nasljeđivanje mutacija nije uvijek autosomno dominantno. Uz to, niti jedna od mutacija, posebno mutacija C9ORF72, ne pokazuje potpunu prodornost. To znači da prisutnost jedne od genskih mutacija povezanih s ALS ne mora nužno dovesti do bolesti.

Prionom kontrolirano nepravilno savijanje proteina (npr. SOD-1 [superoksid dismutaza 1]) i poremećaji unutarstaničnog transporta proteina (nakupljanje FUS proteina u citoplazmi zbog nedostatka uklanjanja u jezgru) također se trenutno smatraju uzrocima ili etiološkim čimbenicima za raspravljeni ALS.

Patogeneza

Amiotrofičnu lateralnu sklerozu karakterizira progresivna degeneracija motornih neurona. Patološki tijek ALS karakterizira slijed događaja koji napreduje prema karakterističnom obrascu u mozgu i leđnoj moždini.

U današnje vrijeme ALS se shvaća kao klasična proteinopatija. U motornim neuronima agregirani proteini talože se u inkluzijama, takozvanim granulama stresa. Granule stresa tvore jezgre za daljnje nakupine proteina i tako imaju neurotoksični učinak. Sumnja se da su uzroci nakupljanja proteina poremećaji presavijanja proteina zbog mutacija kodirajućeg gena ili u smislu prionske bolesti i poremećaja transporta.

Proteini koji mogu stvoriti neurotoksične agregate u motornim neuronima u ALS uključuju SOD-1, protein koji veže DNK transaktivnog odgovora 43 kDa (TDP-43) i protein FUS. Fosforilirani TDP-43 glavna je komponenta ubikvitin-pozitivnih neuronskih inkluzija u sporadičnom ALS-u i u podskupini frontotemporalne demencije. Njegov se obrazac raspodjele koristi za klasifikaciju neuropatoloških stadija ALS-a (vidi dolje).

Neuropatološke faze ALS-a

Brettschneider i sur. podijelio je tok amiotrofične lateralne skleroze (ALS) u četiri stadija post mortem prema obrascu raspodjele fosforiliranog TDP - 43.

  • Faza 1: Slučajevi ALS s najmanjim opterećenjem pTDP-43 karakteriziraju lezije u agranularnom motornom korteksu, motornim jezgrama kranijalnih živaca V, VII, X, XI i XII te alfa motornim neuronima leđne moždine.
  • Faza 2: Uz promjene u fazi 1, zahvaćeni su i prefrontalni neokorteks (srednji frontalni girus), retikularna formacija u moždanom stablu, jezgre prerebelarne i crvena jezgra u srednjem mozgu.
  • Faza 3: Neuropatološke promjene proširile su se na prefrontalni (rektusni girus i orbitalni girusi) te post-centralni korteks i striatum.
  • Faza 4: Slučajevi s najvećim stresom pokazuju, pored lezija u prethodnim fazama, uključenja pTDP-43 u anteromedijalnim dijelovima sljepoočnog režnja (uključujući hipokampus).

U svim fazama lezije su praćene agregatima pTDP-43 u oligodendrogliji.

Simptomi

Početni simptomi amiotrofične lateralne skleroze (ALS) nisu specifični i razlikuju se od osobe do osobe. Simptomi se pogoršavaju i šire se na susjedne dijelove tijela. Uz postojeće simptome, dodat će se još kako će bolest napredovati.

Simptomi ALS uključuju:

  • Slabost mišića
  • Fascikulacije
  • Nespretnost
  • Nestabilnost hoda
  • Postupni gubitak fine motorike (prepoznatljiv rukopisom ili upotrebom pribora za jelo)
  • Dizartrija
  • Poteškoće u gutanju, hipersalivacija
  • Kratkoća daha (u početku tijekom aktivnosti, kasnije i u mirovanju)
  • Sluzi
  • Hiperkapnija, nesanica, umor
  • Pareza
  • Spastičnost
  • grčevi
  • depresije
  • Problemi u ponašanju
  • kognitivna oštećenja
  • frontalna demencija

Poremećaji boli i osjetljivosti nisu simptomi ALS-a, ali niti predstavljaju kriterij za izuzeće.

Dijagnoza

Dijagnoza amiotrofične lateralne skleroze prvenstveno se temelji na kliničkim nalazima. Supostojanje perifernih (donji motorni neuron) i središnjih (gornji motorni neuron) motoričkih simptoma karakteristično je za ALS. Često se prvo pojave simptomi oštećenja donjeg motornog neurona.

Klinički simptomi oštećenja gornjeg motoričkog neurona su: spastični porast tonusa koštanih mišića, povećani mišićni refleksi i pozitivni piramidalni znakovi (npr. Babinskijev refleks ili Wartenbergov znak). Deficiti gornjeg motoričkog neurona mogu se prikriti tako da ih se mora aktivno tražiti. Oštećenje donjeg motornog neurona u prednjem rogu i stablu mozga očituje se u mlitavoj parezi s atrofijom mišića, grčevima i fascikulacijama.

Diferencijalne dijagnoze

U ranim fazama potrebna je pažljiva diferencijalna dijagnoza kako bi se ALS razlikovala od sličnih sindroma. To uključuje:

  • spinalna mišićna atrofija
  • Spinobulbarna mišićna atrofija tipa Kennedy
  • Polio ili sindrom dječje paralize
  • multifokalna motorna neuropatija
  • kronična upalna demijelinizirajuća polineuropatija
  • Spazam mišića-mišićna bol i sindrom fascikulacije
  • Neuromiotonija
  • nasljedna spastična parapareza
  • nasljedne motorički osjetljive neuropatije
  • Radikulopatije
  • paraneoplastični sindromi
  • Otrovanje teškim metalima
  • Multipleksna mononeuropatija
  • Miastenija gravis
  • Lambert-Eatonov sindrom miastenije
  • Syringomyelia ili syringobulbie
  • Potrošnja leđne moždine (tabes dorsalis)
  • Multipla skleroza
  • Juvenilna distalna spinalna mišićna atrofija tipa Hirayama
  • Lajmska bolest
  • HIV infekcija
  • Inkluzijski miozitis tijela
  • Polimiozitis
  • Dermatomiozitis
  • poliglukozna tjelesna bolest odraslih
  • Tirotoksikoza
  • Hiperparatireoidizam
  • Uspinjačna mijeloza (bolest nedostatka vitamina B12)
  • Celijakija

Skala samoprocjene ALS-a

Korisni instrument za procjenu težine simptoma i praćenje napredovanja bolesti je funkcionalna ljestvica funkcionalne ocjene amiotrofične lateralne skleroze (ALS-FRS), koju pacijent sam primjenjuje. Skala samoprocjene sastoji se od dvanaest pitanja o fizičkim funkcijama (npr. Govor, gutanje, hodanje). Pitanja se ocjenjuju bodovnim sustavom od 0 (bez ograničenja ili prigovora) do 5 (opsežan ili potpuni gubitak funkcije). Uz pomoć ALS-FRS, pacijent dokumentira trenutna oštećenja svakodnevnih sposobnosti i tjelesnih funkcija. ALS-FRS treba provoditi svaka tri mjeseca radi praćenja tijeka bolesti.

Dijagnostički postupak

Smjernice preporučuju sljedeći dijagnostički pristup:

Klinički nalazi

  • Znakovi donjeg motornog neurona
  • Znak gornjeg motornog neurona
  • zaražene regije

Osnovna dijagnostika

  • Nalazi elektromiografije (EMG) u ALS-u: pozitivni oštri valovi i fibrilacije u mirovanju i promjena potencijala motoričkih jedinica kada su mišići napeti.
  • Elektronurografija (ENG) za diferencijalno dijagnostičko razgraničenje multifokalne motoričke neuropatije (MMN)
  • moguće snimanje magnetskom rezonancom (MRI)
  • Analiza vitalnog kapaciteta, moguće plinova u krvi (BGA)
  • Indeks težine i tjelesne mase (BMI)

Osnovna laboratorijska dijagnostika

  • Stopa sedimentacije eritrocita (ESR), C-reaktivni protein (CRP), krvna slika, glutamat oksaloacetat transaminaza (GOT), glutamat piruvat transaminaza (GPT), tirotropin (TSH)
  • Vitamin B12 (metilmalonska kiselina)
  • Elektroforeza, imunoelektroforeza
  • Kreatinin kinaza (CK), kreatinin
  • Elektroliti, glukoza

Neobvezna dijagnostika

  • Dijagnostika likvora
  • Biopsija mišića
  • Neuropsihologija
  • VLCFA (masne kiseline vrlo dugog lanca), aril sulfataza A
  • MRI (kralježnični, kranijalni)
  • Proširena laboratorijska dijagnostika: acetilsalicilna kiselina (ACE), heksosaminidaza A i B, antinuklearna antitijela (ANA), anti-DNA, anti-MAG (glikoprotein povezan s mijelinom), antitijela na acetilkolin receptor (AChR-Ab), anti-MuSK (mišići- specifični receptor tirozin) kinaza)
  • Serologija: borelija, antitijela protiv K + kanala
  • Bence Jones protein, ako je potrebno biopsija koštane srži
  • Plućna funkcija, vršni protok kašlja
  • Dijagnostika gutanja (po potrebi video endoskopija)
  • ORL konzultacije

Genetska dijagnostika

Preduvjeti za genetsku dijagnozu su pozitivna obiteljska anamneza, pristanak pacijenta i genetsko savjetovanje.

  • SOD1 gen
  • Gen C90RF72
  • Gen FUS i TDP-43
  • Geni za androgeni receptor
  • po želji optineurin / ubikvilin

terapija

Osnovna terapija lijekovima provodi se anti-glutamatergičnom, a time i anti-ekscitotoksičnom tvari riluzolom. Pokazan je značajan učinak odgađanja bolesti (prosječno tri mjeseca) za riluzol. U SAD-u je antioksidativni lijek edaravon odobren za liječenje ALS-a. Međutim, lijek djeluje samo na određenu podskupinu ALS-a. Do sada nije odobren u Europi. Proizvođač je također povukao zahtjev za odobrenje Edaravona u Europi.

Simptomatska / palijativna terapija

Simptomatska, palijativna terapija od posebne je važnosti kod ALS-a. Terapija je multimodalna i uvijek mora biti prilagođena promjenjivim sposobnostima, pritužbama i potrebama pacijenta. Moduli simptomatske ALS terapije obično uključuju:

  • fizioterapija
  • Radna terapija
  • Profilaksa upale pluća
  • fizikalna terapija
  • Hidratacija
  • Terapija hipersalivacije (amitriptilin, atropin, botulinski toksin)
  • Profilaksa tromboze
  • psihosocijalna skrb

Specifična terapija za stresne nuspojave

Simptomatska terapija stresnih nuspojava (uključujući ograničenu funkciju gutanja, grčeve u mišićima, spastičnost, depresija, anksiozna stanja, poremećaji spavanja) služi kvaliteti života pacijenta i, ako je moguće, treba se provoditi u interdisciplinarnim posebnim ambulantnim odjelima. Redovne mjere fizikalne terapije (fizioterapija, radna terapija i - u slučaju dizartrije / disfagije - govorna terapija), kao i odgovarajuća opskrba pomagalima (npr. Rana opskrba elektroničkim jezičnim pomagalima) od velike su važnosti. Ako postoji rizik od respiratornih infekcija i gubitka težine, indicirana je perkutana endoskopska gastrostomija (PEG).

Smjernice za liječenje stresnih popratnih simptoma

  • Hipoventilacija (početno zatajenje dišnog sustava):
    (Kliničke informacije: dispneja, poremećaji spavanja, nemir, dnevna pospanost, jutarnja glavobolja / dijagnostika: Vk mjerenje, analiza plinova u krvi, noćna oksimetrija, kapnometrija)
    Opcije: noćna ventilacija kuće, invazivne tehnike ventilacije i hitna intubacija zahtijevaju informiranje pacijenta i njihov pristanak, alternativa (ako je moguće): neinvazivna ventilacija kuće.
  • žilava sluz u respiratornom traktu: mukolitici, hidratacija, teofilin za opstruktivne komponente.
  • Terminalna dispneja: morfij i anksioliza lorazepamom ili midazolamom
  • Laringospazam: pantoprazol i metoklopramid
  • Gubitak kilograma s psihološkim naprezanjem: PEG nakon informacija i pristanka pacijenta.
  • Dizartrija s komunikacijskim problemima: logopedija, uporaba komunikacijske ploče
  • Depresija: antidepresivi, psihoterapija
  • Utječu na labilnost: amitriptilin, fluvoksamin, kinidin + dekstrametorfan
  • Bol s psihološkim stresom: ne-narkotični analgetici, opioidi
  • Grčevi, fascikulacije: magnezij, kinin sulfat (izvan oznake), karbamazepin
  • Spastičnost: antispastici, fizioterapija
  • Anksioznost: Lorazepam, Diazepam (špiljska depresija disanja)

prognoza

S prosječnim životnim vijekom od 2-4 godine, amiotrofična lateralna skleroza često je bolest koja brzo napreduje. Manje od 20% pacijenata još je živo 5 godina ili više nakon dijagnoze. U vrlo rijetkim slučajevima bolesnici s ALS-om žive desetljećima nakon dijagnoze. Najpoznatiji slučaj je fizičar Stephen Hawking. Njegova dijagnoza ALS postavljena je 1963. godine. Hawking je umro tek 2018. u dobi od 76, 55 godina nakon dijagnoze.

profilaksa

Nisu poznate nikakve profilaktičke mjere.

Savjeti

Pacijenti s amiotrofičnom lateralnom sklerozom i njihovi rođaci trebali bi dobiti blisku psihosocijalnu podršku. Budući da pacijenti s ALS-om često nisu u stanju izraziti svoju volju u kasnim fazama bolesti, izuzetno je važno biti informiran o mogućnostima unaprijed navedene direktive u ranoj fazi.