Empagliflozin pomaže kod zatajenja srca

pozadini

Sposobnost opuštanja srca oslabljena je u bolesnika s HFpEF (zatajenje srca sa očuvanom frakcijom izbacivanja). Polovica svih bolesnika sa zatajenjem srca pati od ovog oblika zatajenja srca. Lijeva komora je toliko zadebljala i ukočena da se više ne može dovoljno proširiti i napuniti krvlju u takozvanoj dijastoličkoj fazi. Kao rezultat, tijekom naknadnog stezanja srca, sistoličke faze, u tijelo više ne ulazi dovoljno krvi bogate kisikom. Trenutno ne postoje terapije za ovo zatajenje srca koje se bore protiv uzroka bolesti. Lijekovi mogu samo ublažiti simptome pacijenta.

Empagliflozin inhibira natrijev ovisni ko-transporter glukoze 2 i odobren je u Njemačkoj kao oralni antidijabetik za liječenje dijabetesa melitusa tipa II kod odraslih. Učinak empagliflozina nedavno je istražen u velikoj kliničkoj studiji, studiji EMPA-REG OUTCOME, kod bolesnika s dijabetesom koji su također imali kardiovaskularne bolesti. Iznenađujuće, empagliflozin ne samo da je smanjio ukupnu smrtnost i broj smrtnih slučajeva od kardiovaskularnih bolesti za više od 30%, nego je smanjio i broj hospitalizacija zbog zatajenja srca za 35% u usporedbi s placebom. Temeljni mehanizmi trenutno nisu jasni. Budući da su se pozitivni učinci pojavili nakon samo dva mjeseca, istraživači sumnjaju na izravan učinak na srčani mišić.

Postavljanje ciljeva

Kako bi razumjeli učinke uočene u klinici, znanstvenici iz Njemačkog centra za kardiovaskularna istraživanja (DZHK) oko profesora Samuela Sossalle istraživali su u translacijskom projektu u laboratoriju može li empagliflozin imati izravne pleiotropne učinke na miokardij [1, 2].

Metode i rezultati

Poboljšava opuštanje u srčanom mišiću

Sossalla i njegovi kolege ispitivali su tkivo eksplantiranih ljudskih srca uzetih pacijentima sa zatajenjem srca kad su primili donatorsko srce. Da bi procijenili moguće izravne učinke empagliflozina na miokarde, izveli su eksperimente kontraktilnosti na ventrikularnim trabekulama. Empagliflozin je značajno smanjio dijastoličku napetost, dok sistolička sila nije promijenjena.

Ti su rezultati potvrđeni u miokardu dijabetičkih i nedijabetičkih miševa, što sugerira mehanizme neovisne o dijabetičkim stanjima.

Molekularno objašnjenje

U svojim istraživanjima mehanizma djelovanja, znanstvenici su uspjeli pokazati da se fosforilacija određenih kontraktilnih proteina značajno povećala odmah nakon primjene empagliflozina. U HFpEF-u je znatno manje fosfatnih skupina vezano za ove kontraktilne proteine ​​srčanog mišića nego u zdravom srcu, pa je pasivna ukočenost miofilamenta povećana. Ovo opažanje objašnjava zašto primjena empagliflozina ponovno povećava sposobnost opuštanja srčanog mišića, objašnjava prvi autor Pabel.

Drugi zamislivi mehanizam povećane sposobnosti opuštanja, promjenu koncentracije kalcijevih iona u srčanom mišiću, istraživači su mogli eksperimentalno isključiti. Pokazali su da primjena empagliflozina nije imala utjecaja na privremenu amplitudu kalcija niti na dijastoličku razinu kalcija u ljudskim kardiomiocitima.

Potvrda u životinjskom modelu

Intravenska injekcija empagliflozina u anesteziranih štakora s HFpEF značajno je poboljšala dijastoličku funkciju mjereno ehokardiografijom.

Zaključak

Empagliflozin ima izravne pleiotropne učinke na miokard smanjujući dijastoličku ukočenost i time poboljšavajući dijastoličku funkciju. Ti su učinci primijećeni bez obzira na prisutnost dijabetesa. Za sada ne postoji farmakološka terapija dijastoličke disfunkcije i zatajenja srca. Sadašnji rezultati daju tragove za nove translacijske studije i doprinose razumijevanju nalaza studije EMPA-REG OUTCOME.

Koristeći takozvane stanice srčanog mišića matičnih stanica, koje se mogu laboratorijski kultivirati mjesecima, radne skupine Sossalla sada žele saznati više o mehanizmu djelovanja, kao i o tome kako empagliflozin djeluje dugoročno. Budući da su do sada promatrali samo akutni učinak - izolirane stanice srčanog mišića ne prežive u laboratoriju dulje od 48 sati.