Aortna stenoza: kreatin kinaza mijenja energetsku energiju srca

pozadini

Pacijenti s teškom aortnom stenozom (AS) i smanjenom frakcijom izbacivanja lijeve klijetke (LVEF) imaju povećani rizik smrtnosti bez obzira na svoje simptome. Oko 30% ovih pacijenata ima ograničenje od 50% -59% LVEF, a 15% pacijenata koji su podvrgnuti operaciji zamjene aortnog zaliska ima LVEF <50%. Ostali bolesnici s AS također pokazuju smanjeni LVEF, čiji je uzrok nepoznat i ne može se pripisati visokom krvnom tlaku. Definiran je kao neobjašnjivi LVEF. Također je nejasno zašto neki bolesnici s AS imaju tako neobjašnjiv smanjeni LVEF i zašto drugi bolesnici nemaju.

Kreatin kinaza

Enzim kreatin kinaza (KK) osigurava da se dovoljno energije u obliku adenozin trifosfata (ATP) pohranjuje u stanicama srčanog mišića radi kontrakcija i odgovoran je kao katalizator za proizvodnju ATP iz niskoenergijskog adenozin difosfata (ADP) ( fosfokreatinin + ADP + H + → kreatinin + ATP).

Na životinjskim modelima bilo je moguće pokazati da je smanjeni maksimalni izlaz KK i / ili protok KK (= metabolička brzina prijenosa ATP-a kroz KK) povezan s prijelazom u zatajenje izlaza pumpe, kako kod inducirane hipertenzije tako i kod ljudi hipertenzija hipertenzivna hipertrofija i proširena kardiomiopatija.

Pored prijenosa ATP-a posredovanog KK-om, ATP također može difundirati između mitohondrija i kontraktilnih mjesta. Udaljenost koju ATP difundira može utjecati na performanse KK. U životinjskom modelu pokazano je da ograničena izvedba KK smanjuje moguću udaljenost difuzije ATP-a. Skladištenje energije ATP-a također se može smanjiti na razini oksidacijskog kapaciteta mitohondrija.

Postavljanje ciljeva

Ovo istraživanje ispituje hipotezu je li smanjeni izlaz KK ili smanjen protok KK odgovoran za smanjenu sistoličku funkciju ili je za to odgovorna promijenjena mitohondrijska oksidacijska sposobnost ili smanjena difuzijska udaljenost ATP-a.

metodologija

Studija je obuhvatila pacijente između 18 i 85 godina koji su imali tešku aortnu stenozu (AS). Uz to, za te je pacijente zakazano da se podvrgnu operaciji zamjene aortnog zaliska i smanjeni (<55%) ili očuvani (≥55%) LVEF. Uz to su bili uključeni i zdravi dobrovoljci s ne hipertrofiranim srcima i normalnom sistoličkom funkcijom te nehipertrofirana i bez pritiska srca s normalnom sistoličkom funkcijom koji su morali na kardiokiruršku operaciju i bili spremni za biopsiju srca lijeve klijetke.

Sudionici studije podijeljeni su u pet skupina:

  • umjerena aortna stenoza (ModAS), n = 13
  • Teška aortna stenoza s LVEF ≥ 55% (SevAS-pEF), n = 37
  • Teška aortna stenoza s LVEF <55% (SevAS-rEF), n = 15
  • zdravi ispitanici (NHv), n = 30
  • zdravi ispitanici s ne hipertrofiranim i bez opterećenja srca s normalnom sistoličkom funkcijom (NHbx), n = 7

Svi sudionici studije podvrgnuti su terapiji srčanom magnetskom rezonancijom (CMR) i 31P magnetskom rezonancijom (MRS) kako bi se odredila energija miokarda.

Biopsija srca lijeve klijetke analizirana je na: ukupnu aktivnost KK, izoforme KK, aktivnost citrat sintaze (ZS) i ukupni kreatinin.

Rezultati

Karakteristike pacijenta:

  • 5 skupina od ukupno 102 uključena sudionika nisu se razlikovale u omjeru muškaraca jedni prema drugima, već u sljedećim točkama: srednja dob, indeks tjelesne mase (BMI), sistolički krvni tlak, 6-minutna udaljenost hoda, visoki krvni tlak , prevalencija bloka lijevog snopa i raspodjela srčanih lijekova.
  • Ozbiljni AS potvrđen je za skupine SevAS-pEF i SevAS-rEF pomoću transtorakalnog Doppler pregleda i 2D ehokardiografije.
  • Kao što se očekivalo, LVEF je bio u normalnom rasponu u skupinama SevAS-pEF, NHv, NHbx i modAS, a značajno je opao u SevAS-rEF.

Klinički rezultati:

  • Protok KK značajno je smanjen za 32% (p = 0,04) u bolesnika sa aortnom stenozom. Razlog tome je smanjenje udjela fosfokreatinina u odnosu na ATP za 17% (p <0,01), uz konstantnu proporcionalnost kf KK (p = 0,46).
  • Najniži protok KK pronađen je u skupini SevAS-rEF. Međutim, nisu bile uočljive značajne razlike u skupini SevAS-pEF (p> 0,99).
  • Prateći smanjeni protok KK, smanjena je aktivnost ukupnog KK i aktivnost citrat sintaze, kao i apsolutne aktivnosti izoforme KK mitohondrija i izoforme KK citosolnog koštanog mišića (p <0,02).
  • Srednja udaljenost difuzije mitohondrijskog sarkomera korelirala je s ukupnom aktivnošću KK (r = 0,86, p = 0,003).

Zaključak

Studija pokazuje da je aktivnost kreatin-kinaze smanjena u ozbiljnoj aortnoj stenozi sa očuvanom sistoličkom funkcijom, posebno u aortnoj stenozi s otkazivanjem sistoličke pumpe. U mirovanju se protok KK ne razlikuje između ozbiljnog AS sa očuvanom i smanjenom sistoličkom funkcijom i smanjen je kod umjerenog AS. Smanjena aktivnost KK povezana je s preraspodjelom i reorganizacijom u citozolu, što dovodi do smanjene difuzijske konstante mitohondrija i sarkomera. Za kliniku ti rezultati znače da smanjeni protok KK sam po sebi nije dovoljan da pokrene zatajenje sistoličke pumpe u ozbiljnoj aortnoj stenozi, ali može predisponirati prijelaz na to. Stoga bi terapijska intervencija koja utječe na aktivnost KK ili protok KK mogla biti moguća strategija za sprečavanje zatajenja sistoličke pumpe u AS.